Блокирование белка Mitch, контролирующего энергию, предотвращает накопление жира в клетках человека
Инновационные препараты для снижения веса появились на сцене около 10 лет назад, обещая более здоровый и стройный мир. Однако недостатком является то, что эти препараты приводят к снижению мышечной массы.
Несколько лет назад, благодаря счастливому открытию, профессор Атан Гросс из Института науки Вейцмана нашел возможное решение. Когда он и его команда подавили экспрессию белка MTCH2, названного «Митч», в мышцах мышей, эти мыши развили повышенную спортивную выносливость и стали «иммунными» к ожирению благодаря ускоренному метаболизму.
В новом исследовании, опубликованном в журнале EMBO Journal , команда Гросса сделала еще один шаг на пути к новому лечению ожирения: они показали, что и в клетках человека подавление экспрессии Mitch увеличивает скорость сжигания жиров и углеводов, а также подавляет развитие новых жировых клеток.
Мыши в оригинальном эксперименте Гросса испытали общее улучшение состава тела. Они не только были защищены от ожирения, но и развили больше мышечных волокон, которые потребляют большое количество кислорода и повышают выносливость.
Эти долгожданные изменения привели к улучшению результатов стресс-тестов и работы сердца, но оставили исследователей перед загадкой: каким образом подавление экспрессии одного белка «прививает» организм от ожирения и в то же время улучшает мышечную выносливость?
Поиск ответа привел их к энергетическим станциям клетки — крошечным органеллам митохондриям, отвечающим за выработку энергии и управление клеточным метаболизмом.
Мы можем многое узнать о митохондриях, просто наблюдая за их формой и распределением внутри клетки. Эти органеллы могут сливаться вместе, образуя обширную сеть электростанций, которые являются высокоэффективными производителями энергии, или они могут существовать как отдельные органеллы, которые менее эффективны в производстве энергии. Чтобы преодолеть снижение эффективности, эти отдельные органеллы должны использовать различные энергетические ресурсы, такие как жир, углеводы и белки, с большей скоростью.
За эти годы команда Гросса в отделении иммунологии и регенеративной биологии Вейцмана обнаружила, что помимо регуляции метаболизма, Mitch является одним из ключевых регуляторов, управляющих слиянием митохондрий, что помогает нам понять результаты, полученные на мышах. Но приведет ли подавление Mitch к аналогичным результатам у людей?
В новом исследовании ученые под руководством докторанта Сабиты Чурасии изучили, что происходит с клетками человека, когда белок Митча удаляется с помощью генной инженерии. Ученые обнаружили, что затем митохондриальная сеть разрушается, органеллы разделяются, эффективность производства энергии снижается, и клетка переходит в постоянное состояние энергетической депривации.
Это может показаться кошмарным сценарием, но иногда недостаток энергии и ее неэффективное производство могут быть полезны — например, когда целью является компенсация переедания или стимуляция использования жировых отложений и предотвращение накопления жира.
«После удаления Митча мы каждые несколько часов исследовали его влияние на более чем 100 веществ, участвующих в метаболизме в клетках человека», — объясняет Чурасия. «Мы увидели усиление клеточного дыхания, процесса, при котором клетка вырабатывает энергию из питательных веществ, таких как углеводы и жиры, используя кислород. Это объясняет увеличение мышечной выносливости в предыдущих экспериментах с использованием мышей».
Чтобы увеличить скорость дыхания, клеткам нужно больше питательных веществ, которые служат топливом в процессе производства энергии. Исследователи увидели, что высокая потребность в топливе заставила человеческие клетки, из которых они удалили Митча, «сжигать» больше отложений веществ, таких как жиры, углеводы и аминокислоты.
Кроме того, в то время как обычные клетки используют больше углеводов и белков, а не жиров, для производства энергии, клетки без Mitch в основном полагаются на жир для производства энергии и роста. «Мы обнаружили, что удаление Mitch привело к значительному снижению жиров в мембранах», — объясняет Гросс.
«В то же время мы увидели увеличение жировых веществ, используемых для производства энергии, и поняли, что жир расщепляется из мембраны, чтобы использоваться в качестве топлива. Другими словами, мы показали, что Митч определяет судьбу жира в клетках человека».
На следующем этапе исследования ученые обнаружили, что участие Mitch в накоплении жира в организме идет еще дальше. Поскольку было известно, что у женщин с ожирением уровень Mitch повышен, ученые предположили, что этот белок жизненно важен не только для слияния митохондрий , но и для дифференциации жировых клеток, при которой клетки-предшественники накапливают жир и превращаются в зрелые жировые клетки.
«Когда мы удалили Митча из клеток-предшественников, мы обнаружили, что среда, созданная в этих клетках, не способствует синтезу новых жиров», — объясняет Гросс. «Снижение способности синтезировать мембраны не позволяет клеткам расти, развиваться и достигать точки, в которой возможна дифференциация.
«Процесс накопления жира требует большого количества доступной энергии, но в клетках без Митча наблюдается дефицит энергии. Кроме того, подавляется экспрессия генов, необходимых для дифференциации, и возникает дефицит веществ, жизненно важных для осуществления этого процесса. В результате снижается дифференциация новых жировых клеток, а также накопление жира».
В свете этих многообещающих результатов лаборатория Гросса в настоящее время работает в сотрудничестве с Bina — трансляционным исследовательским подразделением Института Вейцмана, которое выявляет ранние проекты с прикладным потенциалом — над комплексной программой по разработке новой малой молекулы, которая ингибирует Митча и может служить эффективным средством лечения ожирения. Программа осуществляется в партнерстве с Yeda Research and Development Company, подразделением Вейцмана по передаче технологий.