Один белок смягчает болезнь Гентингтона, а другой ее усугубляет
Десять лет назад исследователи из Университета Буффало пролили свет на давнюю загадку нейронауки: как именно мутировавший белок хантингтин (HTT) вызывает болезнь Гентингтона?
Они обнаружили, что HTT — это что-то вроде регулировщика движения внутри нейронов, перемещающего различные грузы по нейронным магистралям, называемым аксонами, совместно с другими белками, которые являются ключевыми для клеточной функции и выживания. Уменьшите количество немутантного HTT, и вы создадите неврологический эквивалент пробок и заграждений.
Теперь исследователи узнали больше о том, что может контролировать HTT, контролирующий трафик.
Они обнаружили, что два специфических сигнальных белка, GSK3β и ERK1, были выражены сильнее в нейронах пациентов с болезнью Хантингтона, поэтому они предотвратили их функционирование в нейронах личинок плодовой мушки, имеющих мутантный HTT. Это ингибирование GSK-3β фактически привело к меньшему количеству дефектов в процессе аксонального транспорта и меньшей гибели нейрональных клеток, в то время как ингибирование ERK1 привело к большему количеству проблем с транспортом и большей гибели клеток.
«С этими результатами мы предполагаем, что ERK1 может защищать нейроны от болезни Хантингтона, в то время как GSK3β может усугублять болезнь Хантингтона», — говорит Шермали Гунавардена, доктор философии, доцент биологических наук в Колледже искусств и наук UB. «Терапия может однажды получить возможность воздействовать на эти сигнальные белки разными способами — ингибируя GSK3β и усиливая ERK1 — для лечения этого тяжелого и фатального неврологического расстройства».
Гунавардена является автором-корреспондентом исследования, подробно описывающего данное исследование и опубликованного в журнале Cell Death & Disease .
Два белка, два противоположных эффекта
Когда ген HTT мутирует, он повторяет генетическую последовательность цитозин-аденин-гуанин (CAG) слишком много раз. Почему это снижает физические и умственные способности человека — обычно начиная со среднего возраста — остается неясным, поскольку цель и нормальная функция HTT не полностью понятны.
В том, что было частью этой головоломки, команда Гунавардены ранее обнаружила, что HTT путешествует по аксональным магистралям, прицепляясь к определенным клеточным грузоперевозчикам, называемым везикулами. Эти везикулы сами по себе перемещаются моторными белками, известными как динеины и кинезины.
«На этот раз мы сосредоточились на сигнализаторах, которые фактически регулируют всю эту сложную транспортную систему: группа белков, называемых киназами», — сказал первый автор исследования Томас Дж. Кржистек, получивший докторскую степень по биологическим наукам в UB в 2022 году и сейчас являющийся старшим научным сотрудником в AbbVie. «Киназы модифицируют HTT и другие транспортные компоненты, прикрепляя к ним молекулярные метки, известные как фосфатные группы».
Киназы GSK3β и ERK1 привлекли внимание команды, поскольку их активность была повышена в нейронах с болезнью Гентингтона по сравнению с нормальными нейронами.
Чтобы лучше понять это в живом организме, они обратились к плодовой мушке. Ингибирование GSK3β у личинок плодовой мушки с болезнью Хантингтона уменьшило их аксональную блокаду и гибель нейронных клеток. Плодовые мушки даже смогли лучше ползать.
В предыдущем исследовании они обнаружили, что GSK3β (сокращение от гликогенсинтазы киназы-3бета) сообщает моторным белкам, следует ли останавливаться или двигаться дальше, и что слишком большое или слишком малое количество GSK-3β может нарушить работу моторов и вызвать блокировку движения посредством различных механизмов.
«Таким образом, хотя GSK3β обычно играет положительную роль в функционировании нейронов, похоже, что он может на самом деле ухудшить и без того тяжелую ситуацию, столкнувшись с мутантным HTT», — говорит Гунавардена.
Напротив, ингибирование ERK1 (сокращение от киназы, связанной с внеклеточным сигналом) приводит к усилению аксональной блокады и гибели клеток.
«Уровень ERK1, несомненно, важен для болезни Хантингтона, но неясно, модулирует ли он на самом деле мутантный HTT», — говорит Кшиштек. «В любом случае, сигнализация от этого пути ERK1 является нейропротекторной в контексте болезни Хантингтона».
Команда также попыталась повысить уровень ERK1 и обнаружила, что это снижает блокировку трафика и гибель клеток.
«Если это не влияет на другие процессы, в которых может быть задействован ERK1, будущее лечение может потенциально повысить уровень ERK1 у пациента, чтобы смягчить гибель его нейронных клеток », — говорит Гунавардена. «После того, как клетки погибли, мало что можно сделать, поэтому все наше исследование направлено на то, чтобы выяснить эти ключевые, ранние процессы, которые приводят к гибели клеток, и можно ли это предотвратить».