Недоношенный ребенок с резистентными к лекарствам судорогами реагирует на лечение антисмысловыми олигонуклеотидами
Исследователи под руководством Людвига-Максимилиана-Университета Мюнхена добились более чем 60% снижения частоты приступов у недоношенного ребенка с ранним началом SCN2A и эпилептической энцефалопатией (DEE). Первоначально приступы происходили с частотой 20-25 в час и снизились до пяти-семи в час после повторного интратекального введения элсунерсена, антисмысловой олигонуклеотидной терапии.
SCN2A — это ген, кодирующий потенциалзависимый натриевый канал Nav1.2, который преимущественно экспрессируется в возбуждающих нейронах центральной нервной системы. Этот канал играет ключевую роль в генерации и распространении потенциала действия. Варианты в SCN2A связаны с широким спектром нарушений нейроразвития в зависимости от того, приводит ли вариант к эффекту потери функции или к эффекту приобретения функции.
Мутации потери функции в SCN2A связаны с эпилепсией с более поздним началом и, в некоторых случаях, с расстройствами аутистического спектра без приступов. Варианты приобретения функции связаны с более тяжелыми фенотипами, включая ранние развивающиеся и эпилептические энцефалопатии (DEE).
В этих случаях приступы обычно начинаются в течение первых трех месяцев жизни и сопровождаются значительными задержками развития. Блокаторы натриевых каналов могут снизить частоту приступов, но обычно дают ограниченную пользу для когнитивного или моторного развития.
Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) представляют собой короткие цепи нуклеиновой кислоты, предназначенные для связывания определенных РНК-мишеней и снижения экспрессии генов . ASO стали перспективным исследовательским терапевтическим классом для воздействия на определенные генетические механизмы.
Доклинические исследования с использованием моделей усиления функции SCN2A показали, что ASO могут снижать экспрессию мРНК SCN2A и снижать бремя судорог. Поскольку ген SCN2A очень чувствителен к дозировке, целевое снижение требует тщательной калибровки, чтобы избежать побочных эффектов от недостаточной или избыточной экспрессии.
В исследовании «Лечение антисмысловыми олигонуклеотидами недоношенных детей с ранним началом энцефалопатии развития SCN2A и эпилептической энцефалопатии», опубликованном в журнале Nature Medicine , исследователи провели клиническое вмешательство с участием одного пациента, чтобы оценить безопасность и терапевтический потенциал элсунерсена, антисмыслового олигонуклеотида гэпмера, нацеленного на мРНК SCN2A.
Пациентка была недоношенной девочкой, родившейся на 29 неделе и 4 днях беременности, с диагнозом SCN2A-DEE с ранним началом на основании клинической картины и генетического тестирования. Приступы начались в первый послеродовой день и сохранялись, несмотря на комбинацию обычных противосудорожных препаратов.
В возрасте 7 недель лечение начиналось с введения элсунерсена посредством люмбальной пункции, в результате чего препарат попадал в спинномозговую жидкость, окружающую спинной мозг.
Для оценки влияния препарата на дисфункцию натриевых каналов команда использовала компьютерное структурное моделирование и электрофизиологические анализы in vitro. Записи с фиксацией напряжения и протоколы динамического фиксатора потенциала действия подтвердили нарушенную инактивацию каналов и повышенный постоянный натриевый ток.
Фармакокинетическое моделирование оценивало распределение и удержание препарата в спинномозговой жидкости и мозговой ткани. Частота приступов и клинические ответы отслеживались в течение всего периода лечения.
Первоначально приступообразная активность не поддавалась лечению девятью различными традиционными противосудорожными препаратами, включая фенобарбитал, леветирацетам, фенитоин и мидазолам. Через восемь дней после первой интратекальной дозы элсунерсена наблюдались прерывистые перерывы в эпилептическом статусе (множественные приступы без восстановления между эпизодами). Последующие дозы привели к полному прекращению эпилептического статуса и устойчивому снижению частоты приступов.
В течение 12 недель кумулятивная дозировка достигла 2,5 мг за три приема. Частота приступов снизилась в среднем с 19,7 в час до 6,6 в час, что составляет снижение на 67%. После семи общих доз в течение начальной фазы лечения ежемесячная дозировка продолжалась десятью дополнительными приемами по 8 мг. Контроль приступов оставался стабильным на уровне пяти-семи в час, в том числе после постепенного снижения дозы фенитоина в возрасте 14 месяцев.
Родители сообщили об увеличении тяжести и частоты приступов примерно через четыре-шесть недель после каждого приема, что подтверждается фармакокинетическим моделированием. Эти наблюдения повлияли на интервал дозирования. На протяжении всего курса лечения не было зарегистрировано никаких серьезных или тяжелых побочных эффектов.
Показатели жизнедеятельности, анализы крови и сердечные обследования не выявили отклонений, связанных с лечением. Гидроцефалия или осложнения, связанные с антисмысловыми олигонуклеотидами, не наблюдались.
К моменту последнего наблюдения через 22 месяца частота приступов оставалась на уровне пяти-семи в час, при этом пациентка продолжала ежемесячно принимать элсунерсен.
Результаты показывают причинно-следственную связь между интервалами дозирования и контролем над приступами, что подтверждается фармакокинетическим моделированием и рецидивом приступов через четыре-шесть недель после введения. Исследователи предполагают, что контроль над приступами может быть максимизирован путем комбинирования терапии АСО с блокаторами натриевых каналов для модуляции нейрональной возбудимости.
В случае, когда несколько традиционных методов лечения не дали результата, лечение элсунерсеном оказалось успешным. Доклинические исследования уже установили механистическое обоснование для воздействия на транскрипты SCN2A с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, что сделало результаты ожидаемыми и в то же время экстраординарными. Поскольку это случай одного пациента, более широкая оценка безопасности элсунерсена, требований к дозировке и обобщаемости потребует формальных клинических испытаний.