Антитела, распознающие липиды: новый путь создания вакцин против ВИЧ и лечения аутоиммунных заболеваний
Липиды — это жирные молекулы, из которых состоят клеточные мембраны, создающие защитный барьер, который регулирует то, что входит в клетку и выходит из нее. До недавнего времени ученые считали, что антитела не могут безопасно воздействовать на липиды, не рискуя нанести вред здоровым тканям, поскольку те же липиды, которые присутствуют в вирусах, широко распространены по всему организму.
Теперь ученые из Scripps Research использовали компьютерное моделирование, чтобы проиллюстрировать, как определенный класс антител на самом деле использует липиды для распознавания вируса ВИЧ. Их работа подчеркивает особенности антител, которые могут помочь людям разрабатывать лучшие вакцины против ВИЧ и даже аутоиммунных заболеваний .
«Эта работа дает нам более четкую картину того, как эти антитела взаимодействуют с вирусной мембраной, и дает нам план, который мы можем потенциально применить при разработке вакцины », — говорит Марко Мравич, доцент Scripps Research.
Это исследование, опубликованное в eLife 7 апреля 2025 года, было сосредоточено на широко нейтрализующих антителах (bNAbs): классе высокоэффективных иммунных клеток, которые прикрепляются к части вируса ВИЧ, известной как мембрано-проксимальная открытая область, или MPER. Исследователи интересуются bNAbs из-за их потенциала для профилактики и лечения ВИЧ, но было трудно понять, как они распознают MPER из-за того, где он расположен.
«Эта область находится прямо в липидном бислое — или мембране — на клетках ВИЧ», — говорит первый автор Коллин Мэйли, соавтор докторской диссертации в лабораториях Мравика и Эндрю Уорда, который был соавтором этой статьи. «До него, как известно, трудно добраться, потому что он скрыт».
Результаты основаны на предыдущей работе, проведенной в Scripps Research: лаборатории профессоров Майкла Цвика и Денниса Бертона идентифицировали очень редкие антитела, нацеленные на важный эпитоп MPER, а лаборатории профессоров Яна Уилсона и Уорда использовали структурную биологию , чтобы проиллюстрировать, что липиды могут быть важны для bNAb, распознающих ВИЧ и нацеленных на MPER .
В своем новом исследовании Мравич и его команда хотели глубже изучить эти прошлые открытия. Они использовали компьютерное моделирование для имитации того, как антитела приближаются и связываются с MPER. Модели определили две ключевые структурные особенности антител. Одна из них — петлевые области, высоковариабельные области антитела, которые в наибольшей степени отвечают за их функцию и которые распознают и связываются с ключевыми участками вируса.
Другим были каркасные области, которые формируют листообразные структуры на поверхности мембраны вируса. Эти каркасные секции жестко запрограммированы с рождения и, как правило, не считались важными для связывания. Такое открытие подтверждает стратегию «таргетинга на зародышевую линию» для разработки вакцины против ВИЧ, впервые предложенную в Scripps Research профессором Уильямом Шифом.
Использование вычислительных инструментов также дало команде преимущество перед личным экспериментом, поскольку исследователям сложно работать с белками и липидами одновременно. Предыдущие исследования игнорировали мембраны, чтобы сосредоточиться на MPER, объясняет Мэйли, поэтому исследователи не знали, как антитело ориентируется относительно мембраны.
Исследователи в этой области спорят о том, распознает ли антитело сначала липидный компонент мембраны, а затем диффундирует по вирусной поверхности, чтобы достичь MPER, или наоборот. Работа исследовательской группы Scripps предполагает, что первое является правдоподобным, после моделирования антител в бислое, состоящем только из липидов. И эти доказательства помогают им лучше понять, как эти антитела нацеливаются на липиды.
Мэйли также был удивлен тем, насколько точно команда воспроизвела взаимодействия на атомном уровне в своих симуляциях.
«Было действительно здорово увидеть, что эти основанные на физике подходы в наших симуляциях способны точно моделировать то, что мы видим в природе посредством экспериментов», — говорит она. «Если у нас есть такая точность, что еще мы можем начать определять об этих антителах?»
Один из таких вопросов заключается в том, как антитела изначально развивают эти липидно-ориентированные черты. Организму необходимо избегать нацеливания на липиды в собственных мембранах, поэтому традиционно любое увеличение липидного сродства связывалось с аутоиммунным риском.
Но когда команда смоделировала антитела на разных стадиях зрелости, они увидели, что сродство антител к липидному компоненту вируса ВИЧ увеличивалось по мере созревания антител.
«Это было несколько шокирующе — то, что иммунная система терпит это повышенное сродство к мембране», — говорит она.
Специфичность может быть ключом. Аутоиммунные заболевания связаны с менее специфическими взаимодействиями между антителами и липидами. С другой стороны, эти недавно изученные антитела, по-видимому, нацелены на четко определенные мембранные особенности — взаимодействие, которое команда сопоставила с атомным уровнем детализации.
«Структура антитела сама по себе содержит кодирующий принцип для распознавания липидов, что ранее недооценивалось», — говорит Мэйли.
Понимание этих структурных детерминант может открыть новые двери как в исследовании вакцин, так и в разработке синтетических антител. Для ВИЧ исследователи разрабатывают антигены, которые запускают выработку антител, которые могут воздействовать на область MPER как с белковой, так и с липидной специфичностью, как это делают bNAbs.
Помимо ВИЧ, результаты исследования могут иметь значение для таких заболеваний, как волчанка, при которых антитела поражают собственные мембраны организма.
«Очень интересно посмотреть, как этот принцип распознавания липидов может отличаться при других тяжелых заболеваниях, где созревание антител играет ключевую роль», — говорит Мэйли.
Исследователи также полагают, что эти идеи могут помочь в разработке антител, что потенциально позволит получить синтетические антитела, способные распознавать сложные белки в клеточной мембране, такие как ионные каналы или G-связанные белковые рецепторы, которые являются желательными целями при разработке лекарственных препаратов.
«Инженеры синтетических белков могут взглянуть на это и сказать: «Иммунная система переносит эти специфические липидно-ориентированные элементы», — говорит Мэйли. «Возможно, другие антитела начнут их включать и использовать в своих интересах».
Статья «Ab initio прогнозирование специфических фосфолипидных комплексов и мембранной ассоциации антител MPER ВИЧ-1 с помощью многомасштабного моделирования» была написана в соавторстве с Колин А. Мэйли, Кианой Голден, Яном А. Уилсоном, Эндрю Б. Уордом и Марко Мравичем.