Новый препарат от COVID-19 показал большую эффективность против резистентных штаммов вируса
Исследователи из Ратгерского университета разработали пероральный противовирусный препарат для лечения COVID-19, который может преодолеть основные ограничения препарата Паксловид, который в настоящее время является наиболее назначаемым пероральным средством лечения.
Как и его предшественник, новый кандидат на лекарство Jun13296 нацелен на другой вирусный белок, нежели Paxlovid, и работает сам по себе, а не в сочетании с другим препаратом под названием ритонавир. Но Jun13296 превосходит первую попытку той же лаборатории по нескольким важным показателям.
«Это новое соединение более эффективно, чем наш кандидат первого поколения», — сказал Цзюнь Ван, старший автор исследования, опубликованного в Nature Communications, и профессор медицинской химии в Школе фармацевтики имени Эрнеста Марио при Ратгерском университете.
«В исследованиях на животных наш ингибитор второго поколения по-прежнему обеспечивает 90% защиты при дозе всего в одну треть от дозы нашего первоначального соединения и значительно превосходит его в снижении вирусной нагрузки в легких».
В нем также рассматривается главный недостаток препарата Паксловид: побочные эффекты, вызванные взаимодействием лекарственных препаратов.
«Большинство людей, которые подвержены высокому риску осложнений, вызванных COVID, уже принимают лекарства от таких заболеваний, как высокое кровяное давление или диабет», — сказал Ван. «Большой процент из них не может принимать Paxlovid из-за проблем с лекарственным взаимодействием».
Команда Вана разработала новое соединение, нацеленное на структуру вируса, называемую папаиноподобной протеазой (PLpro), а не на основную протеазу, на которую нацелен Паксловид.
В ходе лабораторных испытаний препарат Jun13296 сохранил эффективность против штаммов вируса, устойчивых к пакловиду.
«У нас есть данные, подтверждающие, что наш ингибитор PLpro сохраняет эффективное ингибирующее действие против всех протестированных нами вариантов», — сказал Ван.
Лаборатория сотрудника Сюфана Дэна из Университета штата Оклахома испытала соединение на мышах, инфицированных SARS-CoV-2, вирусом, вызывающим COVID-19. Пятидневная выживаемость составила 90% для мышей, которым давали Jun13296, 40% для тех, кому давали такую же низкую дозу соединения первого поколения Jun12682, и 0% для нелеченых мышей.
Препарат также значительно снизил воспаление и уровень вируса в легких. При дозировке 75 миллиграммов на килограмм Jun13296 обеспечивал сильную защиту от воспаления, в то время как соединение первого поколения Jun12682 показало лишь умеренную эффективность при этой сниженной дозировке.
Наиболее многообещающим является то, что Jun13296 действовал в сопоставимых или более низких дозах, чем Paxlovid, в аналогичных моделях животных.
«Если посмотреть на модель животных, которую люди проводили с использованием Паксловида, то для достижения аналогичной эффективности им приходилось вводить мышам около 150 или даже 300 миллиграммов на килограмм», — сказал Ван.
По словам Вана, эффективность более низких доз помогает пациентам, поскольку снижает вероятность возникновения серьезных побочных эффектов препарата.
В отличие от Паксловида, Jun13296 не демонстрирует ингибирования основных ферментов CYP450, метаболизирующих лекарственные препараты, в лабораторных испытаниях, что позволяет предположить, что он не будет мешать действию других лекарственных средств и не требует совместного приема с ритонавиром, тем самым избегая побочных эффектов, вызванных взаимодействием лекарственных средств.
Значительный вклад в это исследование внесла лаборатория Эдди Арнольда в Ратгерском центре передовой биотехнологии и медицины (CABM), которая расшифровала рентгеновские кристаллические структуры PLpro, что имеет решающее значение для разработки лекарственных препаратов на основе структур.
Продвижение препарата к испытаниям на людях сталкивается со значительными препятствиями, в первую очередь с финансированием. Ван оценил, что следующая фаза будет стоить «десятки миллионов долларов» сверх того, что академические лаборатории обычно могут себе позволить.
«Двигаясь вперед к исследовательским новым препаратам, позволяющим применять исследования и клинические испытания на людях , это может стоить десятки миллионов долларов», — сказал Ван. «Это в принципе выходит за рамки того, что мы можем сделать в академической среде».
Его команда стремится сотрудничать с фармацевтическими компаниями или некоммерческими организациями для продвижения препарата через необходимые доклинические исследования и, в конечном итоге, для подачи заявок в Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами.
Развитие происходит по мере того, как COVID-19 продолжает развиваться, включая варианты, устойчивые к существующим методам лечения. Ван сказал, что наличие нескольких вариантов лечения остается критически важным для готовности к пандемии. Даже если не будет немедленно выведено на рынок, завершение ранних стадий клинических испытаний будет означать сокращение времени на одобрение лечения, если SARS-CoV-2 эволюционирует и вызовет еще одну эпидемию или пандемию.
Методологии, разработанные исследовательской группой, широко применимы к другим инфекционным заболеваниям помимо COVID-19. Лаборатория Вана специализируется на разработке противовирусных препаратов против множества респираторных вирусов, включая грипп и энтеровирусы.