«Умные» иммунные клетки, активируемые ультразвуком, вскоре смогут обеспечить долгосрочное уничтожение опухолей
Представьте себе сверхзаряженную иммунную клетку, которая может начать целенаправленную атаку на упрямые солидные опухоли — умного бойца, который уничтожает раковые клетки в течение нескольких дней без устали. Биомедицинские инженеры USC воплотили эту концепцию в реальность, создав то, что они назвали «EchoBack CAR T-клетка», которая вскоре может стать переломным моментом в области иммунотерапии рака.
Работа, опубликованная в журнале Cell , представляет собой новаторский подход, который может преодолеть основные препятствия при лечении опухолей, которые обычно не подходят для иммунотерапии, и при этом сохранить здоровые ткани в безопасности.
Терапия T-клеток с помощью химерного антигенного рецептора (CAR) является перспективной областью лечения рака, которая показала большой успех в лечении рака, передающегося через кровь, такого как лейкемия. Это высокоиндивидуализированная терапия, в которой T-клетки, борющиеся с раком, извлекаются непосредственно из крови пациента и подвергаются генетическим модификациям для повышения их способности нацеливаться на раковые клетки и убивать их.
Кафедра биомедицинской инженерии имени Альфреда Э. Манна в Университете Южной Калифорнии проводит новаторские исследования в этой области под руководством Питера Инсяо Вана, заведующего кафедрой биомедицинской инженерии имени Дуайта К. и Хильдагард Э. Баум.
Последнее открытие лаборатории Вана демонстрирует, что эти мощные новые Т-клетки EchoBack-CAR могут атаковать опухолевые клетки в пять раз дольше, чем обычные Т-клетки CAR, в технологии, которая готова для медицинского применения. Клетками можно управлять дистанционно, чтобы нацеливаться на опухоли с помощью сфокусированного ультразвука, что потенциально делает лечение более безопасным, но и более эффективным.
Ведущий автор Лонгвэй Лю, доцент Инженерной школы Витерби Университета Южной Калифорнии, сказал, что хотя контролируемые ультразвуком CAR T-клетки первого поколения продемонстрировали значительно более высокую безопасность по сравнению со стандартной терапией, они обычно атакуют раковые клетки только в течение 24 часов, прежде чем исчезнуть. Напротив, CAR T-клетки EchoBack команды функционируют, активируясь ультразвуком в месте расположения опухоли. Оттуда CAR T-клетки продолжают искать и уничтожать раковые клетки в течение как минимум пяти дней без усталости.
Играть
00:00
00:11
Немой
Настройки
ПИП
Перейти в полноэкранный режим
Играть
Покадровая съемка показывает, как EchoBack CAR T-клетки лаборатории Вана атакуют большую опухолевую массу. Зеленые точки — это опухолевые клетки. Изображение/ Лонгвэй Лю в Инженерной школе Витерби Университета Южной Калифорнии. Кредит: Лонгвэй Лю / Инженерная школа Витерби Университета Южной Калифорнии
«Вы можете себе представить, что когда пациенты приходят в больницу, где используются клетки первого поколения, им, возможно, придется приходить на лечение каждый день. Но с использованием нового поколения лечение теперь требует гораздо меньше визитов, например, раз в две недели или даже реже», — сказал Лю.
«Это определенно прорыв», — добавил Ван. «Это сделает весь управляемый ультразвуком CAR T практически полезным для реальных медицинских применений».
Технология фокусированного ультразвука Wang Lab работает как «включатель» для CAR T-клеток, которые были разработаны для реагирования на короткий 10-минутный импульс ультразвука. Это затем заставляет клетки чувствовать раковые клетки в своем окружении.
«Они также обладают этой длительной функцией при кратковременной ультразвуковой стимуляции, и поэтому они могут гораздо лучше справляться с уничтожением опухоли в локальной области. Так что это определенно важная веха и прорыв в этой области. Действительно, знаете ли, перейти от концептуального проекта к реальной практической системе применения», — сказал Ван.
Команда назвала клетки «EchoBack-CAR» из-за уникальных механизмов, которые отражают ультразвуковую стимуляцию, которая их активирует. Клетки обладают уникальной функцией обратной связи типа «вызов-ответ» («обратная» в EchoBack), позволяющей им реагировать на опухолевые клетки, что запускает активацию и атаку CAR T-клеток.
«Всякий раз, когда поблизости есть опухолевая клетка, опухолевая клетка посылает сигнал нашей CAR T-клетке, которая затем вырабатывает больше молекул-убийц, чтобы убить эти опухолевые клетки», — сказал Лю. «Вот почему это безопасно, потому что когда эти CAR T-клетки мигрируют из опухоли, молекулы CAR постепенно деградируют, поэтому они не будут убивать нормальную ткань. Мы сконструировали их так, чтобы они были умными CAR T-клетками».
Этот новый тип соногенетических EchoBack-CAR T-клеток был разработан с использованием сверхчувствительного промотора теплового шока, отобранного из библиотеки, и синтетической положительной обратной связи, которая перепрограммирует взаимодействие опухоли с активацией CAR-T-клеток. Автор: Лонгвэй Лю.
Результаты
Исследовательская группа провела лабораторные эксперименты на мышах, чтобы протестировать новые CAR T-клетки на ряде опухолевых клеток, включая рак предстательной железы и глиобластому.
«Мы ясно видим, что контролируемый ультразвуком CAR плюс два раунда ультразвуковой стимуляции превзошли стандартные CAR T-клетки», — сказал Лю. «Кроме того, когда мы продолжали подвергать наши CAR T-клетки воздействию опухолевых клеток, стандартный CAR уже был истощен и находился в дисфункциональном состоянии, но наш контролируемый ультразвуком CAR функционирует лучше, истощается меньше и обладает более улучшенным уничтожением».
Студенты-аспиранты USC Viterbi Пэйсян Хэ и Юйсюань Ван внесли значительный вклад в проект. Исследовательская группа работала в тесном сотрудничестве с коллегами из Йельского университета по кафедре биомедицинской инженерии и Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл над секвенированием отдельных клеток для исследования. Научный сотрудник по инженерии Зохраба А. Каприэляна из USC Кифа Чжоу также рассказал об ультразвуковой технологии, используемой для разработки клеток.
Это исследование открывает дверь к более мощным, точным и дружественным к пациенту методам лечения рака. Лю сказал, что клетки EchoBack CAR-T — это не просто идея, это реальный шаг к будущему безопасной и эффективной иммунотерапии, дающий новую надежду пациентам с трудно поддающимися лечению опухолями. Теперь команда надеется, что эта новая технология может стать модульным инструментом, который можно будет успешно адаптировать к другим типам солидных опухолей для иммунотерапии, таким как рак груди и ретинобластома.
«Самое интересное то, что CAR T-клетки умны. Они могут слушать ультразвук и определять опухолевые клетки. Подобные типы CAR T-клеток ранее не разрабатывались, и мы с нетерпением ждем их пользы для пациентов в будущем», — сказал Лю.