Новый целенаправленный подход может защитить нейроны от дегенерации
Нейродегенеративные состояния, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, подразумевают прогрессирующую потерю нейронов из-за повреждения, вызванного болезнью. Фермент, известный как двойная лейцин-молния-киназа (DLK), играет ключевую роль в этом процессе, сообщая поврежденным или нездоровым нейронам, когда им следует прекратить свои потери и самоуничтожиться. Таким образом, сохранение нейронов от DLK является привлекательной терапевтической стратегией, которая может замедлить прогрессирование заболевания.
Однако прошлые попытки подавить действие DLK у пациентов-людей привели к неожиданным побочным эффектам, влияющим на нервную систему, что позволяет предположить, что DLK также оказывает благотворное воздействие на нейроны и что его беспорядочная блокировка вредна. Теперь в исследовании, опубликованном в Nature Communications , группа ученых под руководством Гарета Томаса, доктора философии, доцента нейронных наук в Центре развития и восстановления нейронов в Медицинской школе Льюиса Каца в Университете Темпл, описывает более точный способ блокировать DLK в поврежденных нейронах, сохраняя при этом его функцию в здоровых нейронах.
Исследование возрождает интерес к ингибированию DLK как стратегии лечения нейродегенеративных заболеваний в критический момент, поскольку к 2040 году число случаев болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и других заболеваний, связанных с нейродегенерацией, может удвоиться.
«Это исследование является примером инновационного духа и силы сотрудничества нашего исследовательского сообщества в Медицинской школе им. Каца», — сказала Эми Дж. Голдберг, доктор медицины, член Американской коллегии хирургов, декан Медицинской школы им. Льюиса Каца им. Марджори Джой Кац.
«Открыв более точный способ защиты нейронов, доктор Томас и его команда прокладывают путь к методам лечения, которые действительно могут изменить траекторию нейродегенеративных заболеваний».
При разработке своего прорывного подхода команда доктора Томаса учитывала то, как повреждение влияет на аксоны — длинные, тонкие отростки нейронов, которые передают импульсы в головном и спинном мозге и в другие области тела. Когда аксоны повреждаются, DLK посылает сигналы из места повреждения в аксоне обратно в ядро нейрона, что запускает процесс самоуничтожения.
Предыдущие попытки полностью заблокировать ферментативную активность ДЛК приводили к развитию у пациентов тяжелой сенсорной нейропатии.
«Это клиническое открытие предполагает, что обычный ингибитор DLK может нарушать нормальную структуру и функцию аксонов», — пояснил доктор Томас.
Подтверждая эту идею, когда его команда обработала культивируемые нейроны существующим ингибитором DLK, они действительно увидели, что структура аксонов быстро разрушается. Это вдохновило их на поиск альтернативного подхода для более селективной блокировки фермента.
«Из некоторых наших предыдущих исследований мы знали, что DLK инициирует сигналы самоуничтожения из очень определенных мест в нейронах», — сказал доктор Томас. «Мы думали, что если мы сможем остановить DLK, попадающий в эти места, он не сможет инициировать процесс самоуничтожения».
Работая с доктором Уэйном Чайлдерсом из Центра по разработке лекарственных препаратов Молдера при фармацевтической школе Темпла и доктором Маргрет Эйнарсон из онкологического центра Фокс-Чейз, команда доктора Томаса стремилась выявить соединения, которые изменяют расположение DLK в клетках.
«Мы изучили более 28 000 соединений и в конечном итоге остановились на двух, которые защищают нейроны от повреждений, вызванных DLK», — сказал доктор Томас.
Эти два соединения не только защитили культивируемые нейроны от дегенерации, но и снизили сигнализацию DLK в животных моделях. Что очень важно, они не вызвали аксонального нарушения, которое они наблюдали с обычным ингибитором DLK.
«Наши результаты открывают захватывающий, новый способ блокирования сигналов, зависящих от DLK», — сказал доктор Томас.
На следующих этапах предстоит работать с химиками-медиками, чтобы сделать соединения более эффективными и еще более специфичными, чтобы свести к минимуму побочные эффекты.
«Текущие соединения также необходимо сделать более стабильными, если мы хотим двигаться вперед и разрабатывать их как лекарства. Мы надеемся, что продвижение этого класса соединений в клинику может дать ценную терапию для пациентов в будущем», - добавил он.
В исследовании также приняли участие Сяотянь Чжан, Хэйкён Чон, Цзинвэнь Ню, Сабрина М. Холланд и Бриттани Н. Ротанц из Центра развития и восстановления нервной системы, Медицинской школы Льюиса Каца при Университете Темпл; а также Джон Гордон из Центра Молдера по разработке лекарственных препаратов, Фармацевтической школы при Университете Темпл.