Редактирование генов перепрограммирует клетки толстой кишки для борьбы с синдромом короткой кишки
Удаление одного гена перепрограммирует часть толстой кишки, чтобы она функционировала как тонкий кишечник, поглощающий питательные вещества. В доклиническом исследовании исследователи Weill Cornell Medicine показали, что эта техника устраняет недоедание, возникающее при удалении большей части тонкого кишечника.
Успешная демонстрация предполагает, что подобную стратегию можно использовать для лечения синдрома короткой кишки — опасного для жизни расстройства, которое может возникнуть, когда после операции по устранению хронического воспаления, рака, травмы или врожденных патологий остается очень мало тонкой кишки .
Поскольку тонкий кишечник является основным поглотителем питательных веществ в желудочно-кишечной системе (а толстый кишечник, или ободочная кишка , в основном поглощает воду), пациентам с синдромом короткой кишки может потребоваться вводить все питательные вещества внутривенно.
В новом исследовании, опубликованном 3 апреля в журнале Gastroenterology , исследователи показали, что в доклинической модели синдрома короткой кишки удаление гена толстой кишки SATB2 побуждает клетки верхней части толстой кишки изменить свою идентичность на клетки, подобные клеткам тонкой кишки, восстанавливая усвоение питательных веществ и обращая вспять потерю веса .
«Наша демонстрация может помочь проложить путь к будущей генной терапии синдрома короткой кишки», — сказал старший автор исследования доктор Сяофэн Стив Хуан, доцент кафедры молекулярной биологии в медицине и член Института Хартмана по терапевтической регенерации органов в Weill Cornell Medicine.
Соавторами исследования были постдокторант доктор Тао Лю и доктор Шири Ли, научный сотрудник в лаборатории доктора Алессио Пигацци. Во время исследования доктора Лю и Хуан, которые также являются соавторами статьи, были членами лаборатории доктора Цяо Чжоу, профессора регенеративной медицины в Weill Cornell Medicine, который помог инициировать и руководить исследованием и скончался в июне 2024 года.
Доктора Чжоу и Хуан и их коллеги обнаружили ключевую роль SATB2 в поддержании «идентичности» клеток толстой кишки в исследовании, опубликованном в 2021 году. Они обнаружили, что удаление этого гена в клетках толстой кишки мыши или человека заставляет клетки начинать функционировать как клетки самой нижней части тонкой кишки, называемой подвздошной кишкой, которая обычно прилегает к верхней части толстой кишки.
В новом исследовании они проверили, может ли удаление гена улучшить усвоение питательных веществ в доклинических моделях синдрома короткой кишки, который затрагивает, по оценкам, от 10 000 до 20 000 человек в Соединенных Штатах. Они обнаружили, что мыши, потерявшие ген, быстро восстановили свой нормальный вес, и 4 из 5 выжили дольше 60 дней, в отличие от контрольных мышей, сохранивших ген, у которых выживаемость за 60 дней составила всего 10%. Исследователи обнаружили, что структура ткани и наличие кровеносных и лимфатических сосудов в верхней части толстой кишки обработанных мышей напоминали структуру, обнаруженную в подвздошной ткани, и поддерживали усвоение питательных веществ, подобное усвоению подвздошной кишки.
Сделав еще один шаг к генной терапии человека, исследователи проверили свою стратегию на небольших, похожих на органы тканях, называемых «органоидами», которые были получены из клеток толстой кишки человека. Они использовали аденоассоциированный вирус (AAV) для доставки редактора генов для удаления SATB2 и показали, что обработанные органоиды толстой кишки стали похожими на подвздошную кишку и смогли выжить при трансплантации мышам.
Доктор Хуан сообщил, что команда продолжает разрабатывать свою терапевтическую стратегию и планирует в будущем протестировать ее на более продвинутых доклинических моделях синдрома короткой кишки.