Соединение, обнаруженное в обычных травах, вдохновляет на создание потенциального противовоспалительного препарата для лечения болезни Альцгеймера
Трава розмарин давно связана с памятью. «Есть розмарин, он для памяти», — говорит Офелия в «Гамлете» Шекспира. Поэтому вполне уместно, что исследователи изучают соединение, содержащееся в розмарине и шалфее — карнозиновую кислоту — на предмет ее влияния на болезнь Альцгеймера. При этой болезни, которая является основной причиной слабоумия и шестой по значимости причиной смерти в США, воспаление является одним из компонентов, который часто приводит к снижению когнитивных способностей.
Карнозная кислота — антиоксидант и противовоспалительное соединение, которое действует путем активации ферментов, составляющих естественную защитную систему организма. Хотя чистая карнозная кислота слишком нестабильна для использования в качестве лекарства, ученые из Scripps Research синтезировали ее стабильную форму — diAcCA. Это соединение полностью преобразуется в карнозную кислоту в кишечнике, прежде чем всасывается в кровоток.
Исследование, опубликованное в журнале Antioxidants , показало, что при использовании diAcCA для лечения мышиных моделей болезни Альцгеймера достигались терапевтические дозы карнозной кислоты в мозге, что приводило к улучшению памяти и синаптической плотности или большему количеству синапсов (представляющих связи между нервными клетками) в мозге. Поскольку снижение нейронных синапсов также тесно связано с деменцией при болезни Альцгеймера, этот подход может противодействовать прогрессированию снижения когнитивных способностей .
Анализ образцов тканей показал, что препарат также заметно уменьшил воспаление в мозге. Этот уникальный препарат активируется самим воспалением, с которым он затем борется, и, таким образом, активен только в областях мозга, подвергающихся воспалительному повреждению. Эта селективность ограничивает потенциальные побочные эффекты карнозной кислоты, которая входит в список «в целом считающихся безопасными» (GRAS) Управления по контролю за продуктами и лекарствами США, что облегчает проведение клинических испытаний.
«Борясь с воспалением и окислительным стрессом с помощью этого соединения diAcCA, мы фактически увеличили количество синапсов в мозге», — говорит старший автор и профессор Стюарт Липтон, доктор медицины, доктор философии, председатель фонда Step Family Foundation в Scripps Research и клинический невролог в Ла-Хойе, Калифорния. «Мы также убрали другие неправильно свернутые или агрегированные белки, такие как фосфорилированный тау и амилоид-β, которые, как считается, вызывают болезнь Альцгеймера и служат биомаркерами процесса заболевания».
Группа Липтона ранее определила , что карнозная кислота пересекает гематоэнцефалический барьер и активирует транскрипционный путь Nrf2, который включает антиоксидантные и противовоспалительные гены. Но соединение легко окисляется, что делает его непригодным в качестве лекарства из-за его короткого срока годности.
В этом новом исследовании Липтон и соавтор Фил Баран, доктор философии, председатель кафедры химии в Scripps Research, синтезировали ряд производных карнозной кислоты и выбрали diAcCA в качестве лучшего кандидата из-за ее стабильности, биодоступности и других свойств, подобных лекарственным препаратам. Затем группа Липтона лечила мышиных моделей этим соединением в течение трех месяцев. Группа исследовала мышей, проверяя их пространственное обучение и память в поведенческих тестах, а затем анализируя мозговую ткань под микроскопом.
«Мы провели несколько различных тестов памяти, и все они улучшились с препаратом», — говорит Липтон. «И он не просто замедлил ухудшение; он улучшился практически до нормы». Анализ тканей также показал повышенную плотность нейронных синапсов и сниженное образование фосфорилированных тау-агрегатов и амилоидных β-бляшек.
Мыши хорошо переносили diAcCA. В исследованиях токсичности соединение даже смягчало базовое воспаление в пищеводе и желудке, поскольку оно преобразовывалось в карнозовую кислоту.
Группа также обнаружила, что мыши потребляли примерно на 20% больше карнозной кислоты после приема diAcCA, чем после приема простой карнозной кислоты. Поскольку большая часть карнозной кислоты окисляется во время хранения или при приеме внутрь, «diAcCA производит больше карнозной кислоты в крови, чем если бы вы принимали саму карнозную кислоту», объясняет Липтон.
Липтон видит потенциал для diAcCA в работе в тандеме с текущими на рынке методами лечения болезни Альцгеймера. Препарат не только может работать сам по себе, борясь с воспалением, но и «может улучшить эффективность существующих методов лечения антителами к амилоиду, убирая или ограничивая их побочные эффекты», такие как форма отека мозга или кровотечения, известная как ARIA-E и ARIA-H, говорит он.
Липтон надеется, что diAcCA можно будет быстро провести через клинические испытания из-за его профиля безопасности. Он считает, что его также можно исследовать в качестве лечения других расстройств, отмеченных воспалением, таких как диабет 2 типа, болезни сердца и другие формы нейродегенерации, такие как болезнь Паркинсона.
Помимо Липтона и Барана, авторами исследования являются Пиу Баннерджи, Юбо Ванг, Лорен Н. Карневале, Парт Патель, Шарлин К. Распур, Нэнси Тран, Сюй Чжан и Аманда Дж. Робертс из Scripps Research, а также Рави Натараджан из Socrates Biosciences.