В поисках лучшей вакцины от гриппа ученые сосредоточились на крошечном белке гриппа в форме гриба
Вскоре после того, как в 1945 году вирусолог из Мичиганского университета Томас Фрэнсис и его коллега-исследователь Джонас Солк (который впоследствии прославился на весь мир как разработчик первой вакцины от полиомиелита) представили первую прививку от гриппа, ученые начали многолетние поиски лучшей вакцины против гриппа.
Много лет ушло на поиски белка гриппа, который не менялся бы от сезона к сезону. Целью была разработка вакцины, которая могла бы предотвратить волны болезней и смертей, которые приходят ежегодно, как часы.
Во всем мире заболеваемость и смертность от сезонного гриппа ошеломляют. По оценкам, ежегодно гриппом заболевают около 1 миллиарда человек, что приводит к от 290 000 до 640 000 смертей. Только в США этот сезон гриппа характеризуется как худший с 2009 года. По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, с октября госпитализировано около 650 000 человек, и более 16 000 умерли. Ожидается, что эта статистика увеличится до окончания сезона гриппа в мае.
Вакцинологи давно настаивают на создании универсальной вакцины против гриппа, эффективной против сезонных и пандемических штаммов.
Теперь, в ходе серии изящных экспериментов, проведенных в Центре исследований вакцин Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США, ученые сообщают о своей работе над тем, что, как они надеются, в конечном итоге станет более надежной вакциной от гриппа.
Это означает, что вакцина вызывает мощный иммунный ответ и не требует сезонного обновления. Ученые центра сосредоточились на трех вакцинах-кандидатах на основе подтипа высококонсервативного белка гриппа. Исследование группы является первым, в котором проверяется перспективность этих подтипов, и оно проводится в неопределенные времена для биомедицинских исследований в целом — и исследований вакцин в частности — в Соединенных Штатах.
«Главным препятствием в разработке универсальной вакцины от гриппа является разнообразие вирусов гриппа», — пишет доктор Грейс Э. Мантус, ведущий автор исследования вируса гриппа, опубликованного в Science Translational Medicine . Научная работа была написана группой ученых правительства США.
«Повторяющееся распространение вируса птичьего гриппа среди млекопитающих, включая несколько отдельных случаев заражения человека вирусом H5 в Америке за последние годы, подчеркивает потенциальный риск пандемии гриппа», — добавил Мантус.
Вирусы гриппа A и B вызывают инфекцию у человека, но вирусы гриппа A дополнительно инфицируют несколько видов животных. Действительно, дикие птицы являются естественным резервуаром для большинства вирусов гриппа A, включая H5N1 и другие штаммы птичьего гриппа. Команда утверждает, что выбор потенциальных штаммов вакцины, консервативные регионы которых связаны с мощными атаками антител, может привести к лучшей защите от сезонного и пандемического гриппа.
Их исследование сосредоточено на бесконечно малом белке, который покрывает поверхность вируса гриппа: гемагглютинин, который не является чем-то новым в исследовании универсальной вакцины от гриппа. Фактически, это тот белок, на котором основаны десятки экспериментальных универсальных и пандемических вакцин. Отличие сейчас в том, что команда сосредоточена на подтипах гемагглютинина, которые в прошлом получили скудный анализ.
Гемагглютинин — один из двух важнейших поверхностных белков вируса гриппа. И даже не весь белок интересует ученых, изучающих грипп, а его «стволовая» область, которая долгое время была ключевой целью. Стебель генетически стабилен среди штаммов вируса гриппа.
Представьте себе форму гемагглютинина как субмикроскопический гриб, ножку с широкой головкой наверху. Головки бесчисленных белков гемагглютинина выстроены на поверхностной части вируса вместе с другим грибовидным белком гриппа: нейраминидазой.
В процессе заражения гемагглютинин отвечает за прикрепление вируса к клеткам хозяина. Нейраминидаза, фермент, разрезает сахарную сиаловую кислоту из уже инфицированной клетки, позволяя вновь созданным вирусам гриппа выходить из клетки, распространяться и заражать других.
Вакцинологи по всему миру, которые гонялись за разработкой универсальной вакцины от гриппа, обратились к гемагглютинину как к белку для создания вакцин. Эти исследователи объединили подтипы гемагглютинина в две широкие категории, известные просто как группа 1 и группа 2.
Существует 12 подтипов гемагглютинина, выделенных из ряда различных вирусов гриппа, которые входят в группу 1: H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 и H18. Группа 2 включает 6: H3, H4, H7, H10, H14 и H15.
«Сохранившийся стебель гемагглютинина гриппа, который является мишенью перекрестно-нейтрализующих антител, теперь используется в стратегиях вакцинации, направленных на защиту от пандемий гриппа», — утверждает Мантус.
«Реакции антител на группу 1 были подробно описаны, но о группе 2 известно немного», — добавила Мантус, чья совместная работа с коллегами касалась группы 2.
Несмотря на лилипутский размер стебля, он обладает специфическими областями по всей длине, которые вызывают мощные реакции антител. Мантус и его коллеги проанализировали три вакцины на основе трех подтипов гемагглютинина группы 2.
Их цель была двойной: определить, насколько эффективно эти вакцины вызывают реакцию антител, и точно отобразить, где на стебле можно обнаружить скопления антител, борющихся с гриппом. Эти участки известны как эпитопы, и они по сути служат конкретными адресами по длине крошечного стебля. Определение эпитопов может улучшить дизайн вакцины, говорят Мантус и ее команда.
«Мы охарактеризовали специфичный для ствола репертуар у лиц, вакцинированных одним из трех подтипов гриппа группы 2: H3, H7 и H10», — пояснил Мантус.
Она и ее коллеги исследовали антитела в образцах людей, вакцинированных против трех подтипов гемагглютинина. К удивлению команды, они обнаружили два основных «суперсайта» эпитопов на стеблях гемагглютинина группы 2: центральный сайт и нижний сайт.
У людей, вакцинированных против H7, вырабатывалось больше антител против центрального участка, тогда как у людей, вакцинированных против H3 и H10, вырабатывался более сбалансированный ответ антител против обоих участков.
«Наши результаты показывают, что стратегии вакцинации, нацеленные на оба стволовых эпитопа группы 2, будут взаимодополняющими, обеспечивая более широкую и мощную защиту как от сезонных, так и от пандемических штаммов гриппа», — пояснил Мантус.
Когда ученые вводили лабораторным мышам антитела, воздействующие как на центральные, так и на нижние участки гемагглютинина, животные были защищены от инфекции после воздействия сезонного вируса гриппа H3N2.
Причина, по которой Мантус и ее команда — и, по сути, все остальные, гоняющиеся за возможностью создания универсальной вакцины от гриппа — фокусируются на стебле гемагглютинина, заключается в его генетической стабильности . Исследователи избегают основывать универсальные вакцины на «голове» гемагглютинина, чтобы избежать вирусной области, связанной с сезонными изменениями.
В генетическом аппарате обоих типов поверхностных белков — гемагглютинина и нейраминидазы — происходят сезонные перетасовки генов, процесс, известный как антигенный дрейф. Крошечные генетические изменения — мутации — ежегодно изменяют характер вирусов гриппа.
Эти мутации транскрибируются в новые, слегка измененные аминокислотные последовательности, которые позволяют вирусу обходить иммунную систему человека год за годом. Именно эти изменения обуславливают текущую стратегию создания другой ежегодной формулы вакцины от гриппа.
«Антитела, воздействующие на головку вируса гриппа, могут обладать чрезвычайно высокой аффинностью», — пояснил Мантус, имея в виду способность антител связываться с вирусом и нейтрализовать его, «но они, как правило, имеют ограниченную широту действия и, следовательно, ограниченную функциональность в защите от развивающихся эндемичных и потенциально пандемических штаммов гриппа».
Мантус и коллеги рассматривают белки гемагглютинина группы 2 как неиспользованный ресурс для борьбы с ежегодной всемирной угрозой. «Нижний эпитоп следует учитывать как при разработке стволовых иммуногенов, так и терапевтических антител против сезонного дрейфующего H3 и новых пандемических вирусных штаммов H3 и H10 животного происхождения», — заключил Мантус.