Экспериментальный усилитель белка предлагает новый способ лечения редких генетических заболеваний
Ученые лаборатории Johns Hopkins Medicine утверждают, что разработали потенциально новый способ лечения ряда редких генетических заболеваний, характеризующихся слишком низким уровнем специфических клеточных белков. Чтобы повысить уровень этих белков, они создали экспериментальные версии генетического «хвоста», который прикрепляется к так называемым молекулам мРНК, которые производят белки.
Отчет о работе исследователей по проверке концепции на лабораторных клетках и мышах опубликован в журнале Molecular Therapy Nucleic Acids и может проложить путь к терапии заболеваний, при которых одна копия генов человека отсутствует или изменена таким образом, что вырабатывается только половина количества белка.
К таким расстройствам, хотя и редким, относятся некоторые формы рака, а также заболевания иммунной системы и нейродегенеративные заболевания, включая дефицит SYNGAP, который приводит к трудностям в обучении и признакам аутизма у детей.
Существует более 300 таких состояний (заболеваний гаплонедостаточности), и некоторые из них также приводят к задержкам развития.
«Наше исследование началось как способ помочь семьям найти новые варианты лечения этих заболеваний, в дополнение к методам генной инженерии, которые сейчас изучаются», — говорит Джефф Коллер, доктор философии, заслуженный профессор кафедры биологии и терапии РНК имени Блумберга в Университете Джонса Хопкинса и профессор молекулярной биологии и генетики в Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса.
Усилитель протеина использует естественную систему выработки белка
Исследовательская группа построила свою терапию на основе систем, встречающихся в природе, в которых каждый родитель передает половину своей ДНК ребенку. ДНК содержит гены, которые включаются и выключаются для производства клеточных белков, которые заставляют наше тело функционировать должным образом. Если копия гена одного из родителей отсутствует или содержит ошибку, то копия гена другого родителя является единственным источником этого белка, поэтому около половины уровня белка в клетке теряется.
В частности, клетки производят белки, включая ген, который, в свою очередь, выпускает мРНК, генетический мессенджер, чтобы начать производить белок. Этот процесс производства белка продолжается до тех пор, пока мРНК не самоуничтожится. Скорость и продолжительность этого процесса контролируются коротким поли(А)-хвостом химических молекул, прикрепленных к мРНК. Коллер сравнивает химический хвост с предохранителем, который медленно горит по мере производства белка и в конечном итоге сгорает дотла, так что мРНК деградирует.
«Мы воспользовались преимуществами этой естественной системы, добавив искусственный поли(А)-хвост к мРНК», — говорит Коллер. «Мы можем обмануть клетку, продлив срок жизни мРНК и увеличив ее выход белка».
По его словам, цель и надежда состоят в том, что «даже незначительное увеличение выработки белка» поможет людям с расстройствами, связанными с дефицитом белка.
Результаты исследования показывают увеличение белка
Коллер и постдокторант Бахаре Торкзабан, доктор философии, разработали пять типов усилителей мРНК для присоединения к пяти человеческим мРНК. Одна мРНК производит обычные белки в клетках, а четыре других производят белки, критически важные для функционирования мозга.
После того, как ученые ввели лабораторным мышам усилитель мРНК , у каждой группы мышей было в 1,5–2 раза больше белка, специфичного для усилителя мРНК, чем у контрольных мышей, которым не вводили усилитель.
Разработка усилителя мРНК и следующие шаги
Чтобы доставить усилители мРНК, ученые заключили их в наночастицы, покрытые липидами (жировыми соединениями). Наночастицы естественным образом поглощаются клетками через их жировые внешние мембраны. «Усилитель мРНК предназначен для работы только в клетках, имеющих мРНК, которую мы хотим нацелить на производство белка », — говорит Коллер. «Если мРНК не экспрессируется в клетке, усилитель мРНК ничего не сделает».
В будущих экспериментах Коллер сосредоточится на том, чтобы максимально эффективно использовать конструкцию усилителя мРНК для борьбы с конкретным заболеванием и определить, может ли он обратить вспять симптомы заболевания у животных.