Метод «троянского коня» может способствовать разработке новых противомалярийных препаратов
Устойчивость к противомалярийным препаратам является насущной проблемой в борьбе с распространением малярии по всему миру. В новом исследовании исследователи из Детской больницы Филадельфии (CHOP) обнаружили ключевой процесс, при котором малярийные паразиты захватывают фермент клеток крови человека, что может обеспечить новый подход к противомалярийному лечению. Результаты, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences , дают новое представление о том, как разрабатывать препараты, которые более эффективно лечат пациентов, пораженных этим разрушительным инфекционным заболеванием.
Несмотря на многочисленные препараты и профилактические стратегии, используемые для лечения или остановки распространения малярии , эта опасная для жизни болезнь продолжает поражать более 250 миллионов человек каждый год, что приводит к более чем 600 000 смертей, большинство из которых приходится на детей в возрасте до 5 лет. Усугубляя эту проблему, малярийные паразиты стали устойчивыми практически ко всем доступным противомалярийным препаратам.
В то время как класс препаратов, известных как комбинированная терапия на основе артемизинина (ACT), помог спасти миллионы жизней, которые в противном случае унесла бы малярия, в Юго-Восточной Азии и Африке были обнаружены штаммы малярии, устойчивые к ACT. Для борьбы с этой болезнью срочно необходимы новые стратегии лечения.
Многие потенциальные лекарства терпят неудачу в разработке, потому что они плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте или всасываются и выводятся из организма слишком быстро. Однако одной из многообещающих стратегий разработки лекарств является использование пролекарств, которые используются для улучшения способности лекарства всасываться или достигать своей цели.
Пролекарства работают как троянский конь, поскольку они способны предложить более целенаправленную атаку против инфекций и болезней, как только они прорываются и достигают соответствующих тканей или клеток. Однако пролекарства неактивны и должны быть активированы, как правило, ферментом, чтобы достичь желаемого эффекта. Исследователи из CHOP решили понять, как активируются противомалярийные пролекарства, в надежде найти способ более эффективного лечения малярии.
«Пролекарства — заманчивая стратегия, поскольку эти препараты обладают методами преодоления слоев защиты, обеспечиваемых мембранами паразита и клеток хозяина, а также лекарственной «боеголовкой», которая эффективно убивает паразита», — говорит старший автор исследования Одри Р. Одом-Джон, доктор медицинских наук, доктор философии, руководитель отдела инфекционных заболеваний в CHOP.
«Мы работали над пролекарствами, которые могли бы быть эффективными для лечения малярии, но при этом нам также нужно было узнать, какие виды ферментов внутри паразита способны активировать пролекарство, поскольку эта информация имеет решающее значение для понимания природы мишени для будущих противомалярийных стратегий».
В этом исследовании ученые обнаружили, что человеческий фермент, ацилпептидгидролаза (APEH), является основным активирующим ферментом множества противомалярийных пролекарств, известных как липофильные эфирные пролекарства. Фермент APEH обычно находится в эритроцитах . Однако в случае малярии фермент попадает в цитоплазму паразита, где APEH сохраняет свою активность. Результаты исследований показывают, что APEH активирует противомалярийные пролекарства внутри паразита, значительно увеличивая эффективность липофильных эфирных пролекарств.
Хотя это открытие было неожиданным, исследователи отмечают, что оно может помочь в разработке «устойчивых к резистентности» пролекарств. Мутации в ферментах, активирующих пролекарства, являются распространенным механизмом устойчивости к антимикробным препаратам . Однако паразит не сможет мутировать фермент хозяина, что снижает вероятность развития устойчивости к препаратам с помощью этого механизма.
«Основываясь на наших выводах, мы считаем, что использование интернализованного фермента хозяина позволит обойти эти проблемы и позволит разрабатывать пролекарства с более высокими барьерами для лекарственной устойчивости», — сказал первый автор исследования Сеш А. Сундарараман, доктор медицины, доктор философии, лечащий врач отделения инфекционных заболеваний в CHOP. «Это может в конечном итоге привести к разработке пролекарств, специфичных для паразитов или бактерий, которые в меньшей степени зависят от определенных ферментов».