Лечение болезни Альцгеймера может заключаться в работе собственной команды по очистке мозга: использование микроглии для очистки бляшек
Более трех десятилетий ученые боролись за то, чтобы остановить болезнь Альцгеймера, удаляя бляшки бета-амилоида — липкие скопления токсичного белка, которые накапливаются в мозге.
Теперь новое исследование Northwestern Medicine предлагает многообещающую альтернативу: усиление собственных иммунных клеток мозга для более эффективного очищения этих бляшек. Статья была опубликована в Nature Medicine .
Полученные результаты могут изменить будущее лечения болезни Альцгеймера, сместив акцент с простого удаления бляшек на задействование естественных защитных сил мозга.
Предыдущие попытки вакцины от болезни Альцгеймера потерпели неудачу, когда реакция иммунной системы вызвала опасный отек мозга. Даже сегодняшние одобренные FDA методы лечения антителами остаются спорными, предлагая лишь скромные преимущества с потенциальными побочными эффектами и высокими ценами.
«Я думаю, все согласятся, что, хотя эти препараты становятся все более эффективными, в конечном итоге они не излечивают пациентов с болезнью Альцгеймера», — сказал автор-корреспондент Дэвид Гейт, доцент кафедры неврологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета и директор Исследовательского центра нейрогеномики имени Абрамса.
«Эти препараты стимулируют иммунные клетки мозга к удалению бета-амилоида, но мы считаем, что данные в нашей публикации можно использовать для того, чтобы эти препараты работали еще лучше».
Исследование является первым, в котором используется передовая технология, называемая пространственной транскриптомикой, на мозге человека, участвующего в клинических испытаниях с болезнью Альцгеймера. Эта технология позволяет ученым точно определить конкретное пространственное расположение активности гена внутри образца ткани.
Проанализировав донорскую мозговую ткань умерших людей с болезнью Альцгеймера, которым была сделана прививка бета-амилоидом, и сравнив ее с теми, кому она не была сделана, ученые обнаружили, что при эффективности этих методов лечения иммунные клетки мозга (микроглия) не просто очищают бляшки, но и помогают восстановить более здоровую мозговую среду.
Но не все микроглии созданы равными. Некоторые из них довольно эффективны в удалении бляшек, в то время как другие испытывают трудности, как показало исследование. Кроме того, микроглия в обработанном мозге принимает различные состояния в зависимости от области мозга и типа иммунизации. Наконец, некоторые гены, такие как TREM2 и APOE, более активны в микроглии в ответ на лечение, помогая этим клеткам удалять бляшки бета-амилоида , согласно результатам исследования.
«Давний вопрос в области терапии болезни Альцгеймера заключается в следующем: если мы заставим эти иммунные клетки удалить амилоид, будут ли они всегда находиться в этом режиме удаления амилоида?» — сказал Гейт. «Ответ, который мы нашли, — нет, они могут удалить амилоид, а затем вернуться в нормальное состояние и, по-видимому, действительно помочь мозгу исцелиться».
Остановить падение «домино» болезни Альцгеймера
Гипотезу амилоидного каскада, преобладающую теорию развития болезни Альцгеймера, можно сравнить с рядом домино. Если амилоидные бляшки можно удалить из мозга до того, как они спровоцируют формирование тау-патологии — ключевого фактора снижения когнитивных способностей у пациентов с болезнью Альцгеймера, — каскад останавливается до того, как он может начаться, предотвращая дальнейшие повреждения.
«Идея заключается в том, что у людей, уже страдающих болезнью Альцгеймера, да, возможно удалить амилоид, но если распространение тау-белка уже началось, вам предстоит тяжелая битва», — сказал Гейт.
«Но, возможно, если лечить людей на ранней стадии, когда у них еще не развилась тау-патология, можно предотвратить эффект домино. Наше исследование является первым, в котором выявлены механизмы в микроглии, иммунных клетках мозга, которые помогают ограничить распространение амилоида в определенных областях мозга после лечения препаратами, нацеленными на амилоид.
«Если мы сможем определить механизмы, связанные с устранением патологии, и сможем найти генетический состав иммунных клеток, связанных с людьми, которые действительно хорошо реагируют на препарат, то, возможно, однажды мы сможем обойти весь процесс приема препарата и просто воздействовать на эти конкретные клетки», — сказал Гейт.
Гейт отметил, что в настоящее время не существует способа воздействия на эти иммунные клетки, но методы воздействия на клетки мозга совершенствуются с каждым годом.
Исследование включало шесть контрольных мозгов, не имевших неврологических заболеваний; шесть мозгов с болезнью Альцгеймера, которые не лечились никакими иммунизирующими препаратами ; и 13 мозгов, которые были вакцинированы бета-амилоидом. Из этих 13 у семи были высокие уровни очищения мозга от амилоидных бляшек, в то время как у других шести были ограниченные уровни очищения.
Затем ученые сравнили иммунные клетки в мозге этих двух групп.
«Наше исследование является в высшей степени новым, поскольку у нас была редкая возможность проанализировать одну из крупнейших посмертных когорт мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших препараты, воздействующие на амилоид, аналогичные тем, которые сейчас одобрены FDA для лечения болезни Альцгеймера», — сказала ведущий автор Линн ван Олст.
«Это позволило нам исследовать мозговые механизмы, которые определяют, почему некоторые люди хорошо реагируют на эти методы лечения и успешно избавляются от токсичного бета-амилоида, а другие — нет. Мы обнаружили, что иммунные клетки мозга играют решающую роль в этом процессе, и определили молекулярно-генетические факторы, которые обуславливают эти различия».