Исследования раскрывают новые генетические корни мерцательной аритмии
Два исследования, проведенные учеными из Института Брода Массачусетского технологического института и Гарвардского университета, а также Массачусетского технологического института имени генерала Бригама, значительно расширили число известных генетических вариантов, которые повышают риск фибрилляции предсердий (ФП) — распространенного заболевания сердца, характеризующегося нерегулярным сердечным ритмом, которое может привести к инсульту и сердечной недостаточности.
В одном исследовании , опубликованном в журнале Nature Genetics , ученые проанализировали результаты десятков крупных генетических исследований и обнаружили более 350 распространенных вариантов ДНК, связанных с риском ФП, что вдвое увеличило число распространенных генетических факторов риска этого заболевания.
В другом исследовании , также опубликованном в Nature Genetics , ученые проанализировали данные генетического секвенирования тысяч людей с ФП и выявили редкие изменения в нескольких генах, которые подчеркивают генетическую связь между ФП и структурными аномалиями сердца, известными как кардиомиопатии.
Ученые говорят, что некоторые из этих генов могут быть причиной ФП и являются потенциальными мишенями для новых лекарств . Эти два исследования также предоставляют наиболее подробный взгляд на генетическую архитектуру этой распространенной аритмии.
Обе статьи были из лаборатории Патрика Эллинора, члена института и директора Инициативы по сердечно-сосудистым заболеваниям в Броде, профессора медицины Гарвардской медицинской школы и исполнительного директора Массачусетского института сердца и сосудов имени Бригама. Среди ключевых исследователей Брода, которые руководили работой, были Каролина Розелли, соавтор метаанализа распространенных вариаций, а также Сын Хоан Чой и Шон Юргенс, соавторы анализа редких вариантов в данных секвенирования.
«Фибрилляция предсердий — невероятно распространенное заболевание, однако у нас очень ограниченный выбор фармакологической терапии, поскольку у нас все еще примитивное понимание молекулярных механизмов, задействованных в этом заболевании», — говорит Эллинор, которая также является кардиологом. «Эти исследования открывают новые потенциальные цели для терапевтических разработок».
АФ идеи
Более 5 миллионов американцев живут с ФП. Лечение направлено на контроль симптомов и предотвращение опасных осложнений, а не на молекулярные истоки аритмии. К ним относятся разжижители крови для предотвращения образования тромбов, которые могут привести к инсульту, и хирургическое вмешательство для остановки ошибочных электрических сигналов в сердце.
«Существует большой спрос на лечение фибрилляции предсердий, — говорит Эллинор, — но мы делаем это с помощью инвазивной хирургической процедуры, что отражает тот факт, что у нас нет эффективных методов лечения».
За последние два десятилетия исследователи провели исследования ассоциаций по всему геному, чтобы выявить общие изменения ДНК, повышающие риск развития ФП. Эти усилия выявили более 140 генетических регионов, связанных с риском ФП, но было ясно, что их можно найти больше.
В одном из новых начинаний члены консорциума AFGen и лаборатории Эллинора собрали данные из 68 исследований по всему миру, в которых приняли участие более 180 000 человек с ФП и почти 1,5 миллиона человек без этого заболевания. Их «метаанализ» выявил более 350 геномных участков, связанных с ФП, что вдвое превышает предыдущее общее количество.
Почти в 140 из этих участков команда обнаружила гены, участвующие в сокращении и коммуникации мышечных клеток и развитии сердечной мышцы. Эти гены также с большей вероятностью экспрессируются в клетках сердечной мышцы предсердий, чем другие гены. Более того, команда использовала новую полигенную оценку, чтобы подсчитать, что эти новые гены, вероятно, оказывают более сильное кумулятивное воздействие на риск ФП, чем ранее обнаруженные.
«Эти результаты подтверждают наши данные о распространенных вариантах фибрилляции предсердий », — заявила Эллинор.
Во втором исследовании Эллинор и коллеги воспользовались недавно опубликованными наборами данных геномного секвенирования, чтобы изучить редкие варианты, которые могут иметь значительное влияние на риск ФП. По сравнению с распространенными вариантами ДНК, которые могут только «отмечать» область генома, где находится причинная ошибка в написании ДНК, редкие варианты с большей вероятностью являются изменением ДНК, которое напрямую приводит к клеточной дисфункции.
Они собрали данные секвенирования всего генома и всего экзома у более чем 50 000 человек с ФП и более 270 000 без нее и обнаружили генетические ошибки в четырех генах, которые ранее никогда не связывали с ФП: MYBPC3, LMNA, PKP2 и KDM5B. Они также наблюдали большое влияние делеций в гене CTNNA3 и дупликаций или дополнительных фрагментов ДНК в гене GATA4 на риск. Некоторые из этих генов также хорошо известны своей ролью в наследственных кардиомиопатиях, что подчеркивает общую биологическую основу с ФП.
Чтобы изучить последствия одного из этих генетических изменений, группа использовала редактирование генов, чтобы отключить ген KDM5B в клетках сердечной мышцы предсердия, полученных из стволовых клеток, что выявило участие гена в электрической активности в предсердии сердца — ключевом процессе, который нарушается при ФП.
Исследователи сейчас работают над оценкой любых прогностических последствий результатов, таких как влияние на риск сердечных заболеваний у лиц, имеющих варианты. Они также проводят функциональные исследования, чтобы раскрыть механизмы, на которые влияют варианты, и включают новые наборы данных секвенирования, чтобы найти еще больше генов, лежащих в основе риска ФП.
«Эти два исследования прекрасно дополняют друг друга, предоставляя нам большое количество генетических регионов для дальнейшего изучения и набор причинных генов, которые могут представлять собой новые отправные точки для терапевтических разработок», — сказал Эллинор.
Он также признал роль сотрудничества между крупными консорциумами и биобанками в содействии открытиям, включая консорциум AFGen, который имел решающее значение для обеспечения этих исследований. «Ни одно исследование больше не является достаточно большим, чтобы получить значимые результаты, но работая вместе и открыто делясь ресурсами и данными, мы можем добиться реального прогресса в улучшении ухода за пациентами».