Природная молекула конкурирует с Ozempic в снижении веса, избегая побочных эффектов
Природная молекула, идентифицированная исследователями Стэнфордской медицины, по-видимому, похожа на семаглутид, также известный как Оземпик, в подавлении аппетита и снижении веса тела. Примечательно, что испытания на животных также показали, что она работала без некоторых побочных эффектов препарата, таких как тошнота, запор и значительная потеря мышечной массы.
Недавно обнаруженная молекула BRP действует через отдельный, но схожий метаболический путь и активирует различные нейроны в мозге, по-видимому, предлагая более целенаправленный подход к снижению массы тела.
«Рецепторы, на которые воздействует семаглутид, находятся в мозге, а также в кишечнике, поджелудочной железе и других тканях», — говорит доцент кафедры патологии, доктор философии Катрин Свенссон.
«Вот почему Ozempic имеет широко распространенные эффекты, включая замедление движения пищи по пищеварительному тракту и снижение уровня сахара в крови. Напротив, BRP, по-видимому, действует конкретно на гипоталамус, который контролирует аппетит и обмен веществ».
Свенссон стал соучредителем компании, которая в ближайшем будущем начнет клинические испытания молекулы на людях.
Свенссон является старшим автором исследования , опубликованного в Nature . Старший научный сотрудник Летиция Коассоло, доктор философии, является ведущим автором исследования.
Исследование было бы невозможно без использования искусственного интеллекта для анализа десятков белков класса прогормонов.
Прогормоны — это биологически инертные молекулы, которые становятся активными, когда они расщепляются другими белками на более мелкие фрагменты, называемые пептидами; некоторые из этих пептидов затем функционируют как гормоны, регулируя сложные биологические процессы, включая энергетический обмен веществ , в мозге и других органах.
Каждый прогормон может быть разделен различными способами для создания множества функциональных пептидных потомков. Но при использовании традиционных методов выделения белков сложно выделить пептидные гормоны (которые встречаются относительно редко) из биологического супа гораздо более многочисленных природных побочных продуктов распада и обработки белков.
Исследователи сосредоточили внимание на прогормонконвертазе 1/3 (также известной как PCSK1/3), которая разделяет прогормоны в определенных последовательностях аминокислот и, как известно, участвует в ожирении человека.
Одним из пептидных продуктов является глюкагоноподобный пептид 1, или GLP-1, который регулирует аппетит и уровень сахара в крови; семаглутид работает, имитируя действие GLP-1 в организме. Команда обратилась к искусственному интеллекту, чтобы он помог им идентифицировать другие пептиды, участвующие в энергетическом обмене.
Предсказатель пептида
Вместо того чтобы вручную выделять белки и пептиды из тканей и использовать такие методы, как масс-спектрометрия, для идентификации сотен тысяч пептидов, исследователи разработали компьютерный алгоритм, который они назвали «Пептидный предиктор», для определения типичных участков расщепления прогормон-конвертазы во всех 20 000 генов, кодирующих человеческие белки.
Затем они сосредоточились на генах, которые кодируют белки, секретируемые вне клетки — ключевая характеристика гормонов — и которые имеют четыре или более возможных участков расщепления. Это сузило поиск до 373 прогормонов, управляемого числа для скрининга их биологических эффектов.
«Алгоритм сыграл важнейшую роль в наших выводах», — сказал Свенссон.
Peptide Predictor предсказал, что прогормон конвертаза 1/3 сгенерирует 2683 уникальных пептида из 373 белков. Коассоло и Свенссон сосредоточились на последовательностях, которые, вероятно, будут биологически активны в мозге. Они проверили 100 пептидов, включая GLP-1, на их способность активировать выращенные в лаборатории нейронные клетки.
Как и ожидалось, пептид GLP-1 оказал сильное воздействие на нейрональные клетки , увеличив их активность в три раза по сравнению с контрольными клетками. Но небольшой пептид, состоящий всего из 12 аминокислот, увеличил активность клеток в 10 раз по сравнению с контрольными клетками. Исследователи назвали этот пептид BRP на основе его родительского прогормона, BPM/ретиноевой кислоты индуцируемый нейронный специфический 2, или BRINP2 (BRINP2-related-peptide).
Когда исследователи проверили действие BRP на тощих мышах и мини-свиньях (которые более точно отражают метаболизм и режим питания человека, чем мыши), они обнаружили, что внутримышечная инъекция BRP перед кормлением снижала потребление пищи в течение следующего часа до 50% в обеих моделях животных.
Ожиревшие мыши, которым в течение 14 дней делали ежедневные инъекции BRP, потеряли в среднем 3 грамма — почти полностью за счет потери жира, — тогда как контрольные животные набрали около 3 граммов за тот же период. У мышей также улучшилась толерантность к глюкозе и инсулину.
Поведенческие исследования мышей и свиней не обнаружили никаких различий в движениях обработанных животных, потреблении воды, поведении, похожем на беспокойство, или образовании фекалий. А дальнейшие исследования физиологической и мозговой активности показали, что BRP активирует метаболические и нейронные пути, отличные от тех, которые активируются GLP-1 или семаглутидом.
Исследователи надеются идентифицировать рецепторы клеточной поверхности, которые связывают BRP, и далее исследовать пути его действия. Они также изучают, как помочь эффектам пептида длиться дольше в организме, чтобы обеспечить более удобный график дозирования, если пептид окажется эффективным в регулировании веса человека.
«Отсутствие эффективных препаратов для лечения ожирения у людей было проблемой на протяжении десятилетий», — сказал Свенссон. «Ничто из того, что мы тестировали ранее, не сравнится со способностью семаглутида снижать аппетит и массу тела. Мы очень хотим узнать, безопасен ли он и эффективен ли для людей».
В работе приняли участие исследователи из Калифорнийского университета в Беркли, Университета Миннесоты и Университета Британской Колумбии.
Свенссон и Коассоло — изобретатели патентов на пептиды BRP для лечения метаболических расстройств. Свенссон — соучредитель Merrifield Therapeutics.