Воспаление может объяснить, как расстройство, вызванное употреблением опиоидов, способствует преждевременным родам
Использование опиоидов во время беременности — будь то сильнодействующие препараты, такие как фентанил, или контролируемые опиоиды, такие как бупренорфин, — удваивает риск преждевременных родов. Новое исследование Йельского университета показывает, что причиной может быть воспаление.
В Соединенных Штатах наблюдается резкий рост употребления опиоидов . В 2022 году от передозировки опиоидов умерло 82 000 человек — в 10 раз больше, чем в 1999 году. Впервые группа исследователей изучила прямое влияние опиоидов на беременность. Результаты были опубликованы 1 февраля в журнале Journal of Reproductive Immunology .
Исследователи обнаружили, что использование бупренорфина, типа опиоида, который помогает уменьшить симптомы отмены и тягу к опиоидам при расстройстве, связанном с употреблением опиоидов, было связано с усилением воспаления и ослаблением плодных оболочек — ткани, которая окружает и защищает развивающийся плод. Они также определили биологические механизмы, лежащие в основе этих связей. В будущих исследованиях они надеются продолжить эту работу с другими опиоидами — как для лечения OUD, такими как метадон, так и нерегулируемыми опиоидами, такими как фентанил.
Работа стала результатом сотрудничества лабораторий Викки Абрахамс, доктора философии, профессора акушерства, гинекологии и репродуктивных наук в Йельской школе медицины; Кимберли Йонкерс, доктора медицины, профессора и заведующего кафедрой психиатрии семьи Кац в Медицинской школе Чан при Массачусетском университете и доцента психиатрии в Йельской школе медицины; и Райана Логана, доктора философии, профессора психиатрии и нейробиологии в Медицинской школе Чан при Массачусетском университете.
«Это дает нам новое представление о том, почему женщины, принимающие опиоиды во время беременности, подвергаются такому высокому риску преждевременных родов», — говорит Абрахамс.
Бупренорфин увеличивает количество воспалительных молекул, связанных с преждевременными родами
Плодная мембрана — это ткань, из которой состоит амниотический мешок. Когда эта мембрана разрывается, у человека «отходят воды» и начинаются роды. Преждевременные роды могут произойти, если плодная мембрана разрывается слишком рано, и это является основной причиной неонатальной заболеваемости и смертности во всем мире.
В своем новом исследовании ученые хотели изучить, влияет ли бупренорфин на эту плодную мембранную ткань и каким образом. Воспаление может деградировать и разрушить плодную мембрану. Они выбрали бупренорфин, потому что это часто используемый опиоид для лечения OUD. Поэтому сначала ученые исследовали, может ли препарат вызвать воспаление в плодной мембранной ткани.
Команда собрала плодные оболочки у женщин, которые пожертвовали свои плаценты и связанные с ними плодные оболочки в Биобанк репродуктивных наук Йельского университета. Они культивировали небольшие кусочки пожертвованной ткани и подвергали их воздействию бупренорфина или контрольного вещества. Затем они проанализировали образцы на уровни воспалительных цитокинов и хемокинов — молекул, связанных с преждевременными родами.
«Мы обнаружили, что бупренорфин значительно повысил все цитокины и хемокины, которые мы измеряли», — говорит Абрахамс. Их анализ также выявил повышение молекул, связанных с ослаблением плодной оболочки.
Раскрытие биологических механизмов, приводящих к преждевременным родам
Затем исследователи изучили механизмы, лежащие в основе повышения регуляции этих молекул. Они определили три типа рецепторов клеточной поверхности, через которые бупренорфин, по-видимому, запускал воспаление и ослабление мембран: μ-опиоидный рецептор, Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) и инфламмасома NLRP3. Исследователи обнаружили, что блокирование этих рецепторов снижает вредное воздействие бупренорфина на плодные оболочки.
Рецепторы μ-опиоидов — это класс рецепторов, которые, как известно, связывают бупренорфин и другие опиоиды. Таким образом, его идентификация как одного из медиаторов не была неожиданностью, говорит Абрахамс.
Известно, что TLR4 обнаруживает бактерии. Но рецептор может также активироваться в отсутствие бактериальных инфекций — например, молекулами, выделяемыми из поврежденной ткани или загрязнителями окружающей среды — и вызывать воспаление. «Бупренорфин по сути запускает стерильное воспаление через этот врожденный иммунный рецептор, который классически распознает инфекции», — говорит Абрахамс.
Инфламмасома NLRP3 — это белковый комплекс, который опосредует выработку высокоэффективного провоспалительного цитокина, называемого интерлейкином-1 бета. Интерлейкин 1 бета является основным фактором сокращений матки и последующих преждевременных родов.
Исследователи также обнаружили, что молекулярные сигнальные пути, запускаемые μ-опиоидными и TLR4-рецепторами, также играют роль в регуляции воспалительных реакций и ослабления мембран.
Прокладывая путь к более здоровой беременности
Исследование, говорит Абрахамс, предоставит основу для дальнейшего изучения механистической связи между употреблением опиоидов во время беременности и повышенным риском преждевременных родов. Оно также может проложить путь для исследований других — как терапевтических, так и нерегулируемых — и предоставить врачам информацию о наиболее безопасных методах лечения беременных женщин с OUD или способах поддержания приема ими лекарств, делая при этом их беременность более безопасной.
Команда Абрахамса сейчас изучает воздействие метадона, другого метода лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов, на плодные оболочки. «Метадон используется как бупренорфин , но он оказывает еще более сильное воздействие на преждевременные роды», — объясняет она. Ее команда также планирует изучить нерегулируемые опиоиды, такие как фентанил, которые обычно используются людьми, борющимися с расстройством, связанным с употреблением опиоидов.
«Неблагоприятные исходы беременности могут повлиять на здоровье ребенка в долгосрочной перспективе, а также на здоровье матери», — говорит Абрахамс. «Если мы сможем найти способы предотвратить такие проблемы, как преждевременные роды , то в долгосрочной перспективе мы сделаем всех здоровее».