Ежедневный прием лекарств может имитировать пользу для здоровья от жизни на большой высоте в условиях низкого содержания кислорода при митохондриальных заболеваниях
Для среднестатистического человека жизнь на большой высоте, где кислорода меньше, чем на уровне моря, может иметь преимущества для здоровья, начиная от снижения частоты сердечных заболеваний и заканчивая повышением выносливости. Но для тех, кто родился с наследственными митохондриальными заболеваниями и редко выживает после детства, воздух с низким содержанием кислорода, такой как тот, что находится на горных вершинах, может спасти жизнь, потенциально продлевая ее продолжительность и устраняя симптомы.
Теперь ученые из Института Гладстона разработали препарат, который имитирует эффекты дыхания с низким содержанием кислорода. У мышей с синдромом Лея — наиболее распространенным детским митохондриальным заболеванием — препарат HypoxyStat увеличил продолжительность жизни более чем в три раза и обратил вспять повреждения мозга и мышечную слабость, даже если его вводили на поздних стадиях заболевания.
«Непрактично, чтобы каждый пациент с этой болезнью переезжал в горы», — говорит исследователь из Гладстона Иша Джейн, доктор философии, старший автор исследования, опубликованного в Cell . «Но этот препарат может стать контролируемым и безопасным способом применения тех же преимуществ для пациентов».
Химическое соединение, используемое в HypoxyStat, было идентифицировано в сотрудничестве с компанией Maze Therapeutics из Южного Сан-Франциско. Исследовательская группа Гладстоуна в настоящее время изучает версии HypoxyStat второго поколения для обеспечения клинического перевода.
Предотвращение перегрузки кислородом
Синдром Ли — редкое генетическое заболевание, при котором митохондрии — части клеток, которые вырабатывают энергию с использованием кислорода — работают неэффективно, что приводит к накоплению неиспользованного кислорода в тканях. Хотя организму для выживания необходим кислород, эти высокие уровни кислорода быстро повреждают и убивают клетки.
В 2016 году Джайн входил в состав исследовательской группы, которая показала, что вдыхание воздуха с низким содержанием кислорода, эквивалентного воздуху на высоте 4500 метров (или 14 764 футов) над уровнем моря, может лечить синдром Лея у мышей.
Терапия эффективна, поскольку в легкие поступает меньше кислорода и транспортируется к органам, а дефектные митохондрии не перегружаются и избыток кислорода не накапливается.
«При синдроме Ли и связанных с ним расстройствах проблема заключается не только в истощении энергии, но и в накоплении кислорода», — объясняет Джайн, который также является ведущим исследователем в Arc Institute, а также профессором биохимии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско.
«Это несоответствие спроса и предложения. Поэтому, если вы можете снизить подачу кислорода, вы исправите это несоответствие».
Исследователи из Института Гладстоуна разрабатывают препарат, который имитирует клеточные эффекты низкокислородной терапии для лечения наследственных митохондриальных заболеваний. На фото — Скайлер Блюм, первый автор нового исследования. Автор: Майкл Шорт/Институт Гладстоуна
Лаборатория Джейна поставила себе задачу найти способ добиться такого же эффекта снижения уровня кислорода в организме, не требуя воздуха с низким содержанием кислорода. Они сосредоточились на гемоглобине — молекуле, которая переносит кислород через кровоток и доставляет его в ткани.
«Если вы управляете эффективностью связывания гемоглобина с кислородом, вы можете изменить способ его доставки в ткани», — говорит Скайлер Блюм, научный сотрудник Гладстона и первый автор нового исследования.
«Хотя это может показаться нелогичным, мы хотели получить препарат, который заставит гемоглобин более прочно связывать кислород. Это значит, что он не доставляется в ткани, и они испытывают более низкий уровень кислорода, чем обычно».
Совместно с Maze Therapeutics Джайн и Блюм провели поиск в опубликованной научной литературе, чтобы выявить соединения, соответствующие этому описанию, и остановились на том, что они теперь называют HypoxyStat.
Одна таблетка с многообещающими результатами
HypoxyStat — это перепрофилированное соединение, которое изначально было разработано для несвязанного показания серповидноклеточной анемии. Исследователи показали, что препарат заставил гемоглобин сильнее связывать кислород и снизил количество кислорода, поставляемого тканям.
Команда лечила мышей с синдромом Лея ежедневным приемом HypoxyStat на ранних этапах жизни, когда у животных обычно проявляются симптомы заболевания. В результате у мышей больше не развивались поражения мозга, не наблюдалась мышечная слабость или потеря координации, и они жили более чем в три раза дольше.
Примечательно, что препарат имел схожие эффекты даже тогда, когда мыши не начинали принимать его, пока не стали старше и основные симптомы уже не проявились — включая обширное повреждение мозга , нарушение поведения и хронически низкую температуру тела. Соединение обращало мозговые, мышечные и поведенческие симптомы.
«Лекарство не только остановило прогрессирование болезни, но и фактически обратило ее вспять», — говорит Блюм. «Это то, что мы знали и знали о вдыхании низкого уровня кислорода, и мы смогли в значительной степени повторить это».
Исследователи говорят, что HypoxyStat в конечном итоге может быть полезен при состояниях, выходящих за рамки синдрома Ли, включая другие митохондриальные заболевания , а также распространенные заболевания мозга и сердечно-сосудистой системы, для которых низкий уровень кислорода, как было показано, полезен. Они также указывают, что могут быть разработаны другие препараты, которые будут манипулировать гемоглобином в противоположном направлении — для доставки большего количества кислорода в ткани.
«Газовая терапия болезней действительно уникальна, и возможность заключить их в лекарства — это новая, необычная концепция», — говорит Джейн. «Мы с нетерпением ждем, куда приведет нас эта многообещающая стратегия».