Мутация увеличивает уровень фермента в мозге мышей, связанного с поведением при шизофрении
Генетическая мутация, обнаруженная у двух пациентов-людей с шизофренией, также усилила поведение, связанное с шизофренией, у мышей с той же мутацией, что является редким открытием прямой генетической связи с психозом, сообщают исследователи из Университета Иллинойса в Урбане-Шампейне и коллеги из Массачусетса и Германии. Их статья опубликована в журнале Molecular Psychiatry .
Мутация увеличивает уровень глициндекарбоксилазы (GLDC), фермента, отвечающего за регуляцию глицина в мозге. Глицин активирует рецепторы нейротрансмиттера глутамата, называемые NMDA-рецепторами.
«Генетика шизофрении очень сложна, и редко бывает так, что мутации, обнаруженные у пациентов, можно напрямую связать с заболеванием», — сказал руководитель исследования Уве Рудольф, профессор сравнительной биологии в Иллинойсе.
«Шизофрения пока не диагностируется с помощью какого-либо лабораторного теста или визуализации; это все еще клинический диагноз, основанный на симптомах. Есть надежда, что эти виды редких мутаций могут привести нас к биохимическим и физиологическим путям, которые важно изучать».
Исследование началось, когда у двух пациентов с шизофренией в больнице Маклина в Белмонте, штат Массачусетс, была обнаружена генетическая мутация. У них было несколько копий участка ДНК, включавшего ген GLDC. Заинтересовавшись, способствовала ли мутация их симптомам, команда Маклина, изучающая пациентов, обратилась в лабораторию Рудольфа, чтобы создать линию мышей с той же мутацией.
Мыши с мутациями, аналогичными мутациям у пациентов-людей, также демонстрировали поведение, связанное с шизофренией. Чтобы еще больше сузить генетическую связь, исследователи затем вывели линии мышей с множественными копиями всего нескольких генов, содержащихся в более крупном сегменте хромосомы, повторяющемся у пациентов, а затем одного гена: GLDC.
«Мы обнаружили, что дополнительных копий гена GLDC было достаточно для проявления поведения, похожего на шизофрению, которое мы наблюдали», — сказал Рудольф, который также связан с Программой нейронауки и Институтом геномной биологии Карла Р. Воеза в Иллинойсе.
Чтобы понять, почему только множественные копии гена GLDC отвечают за поведенческие симптомы, исследователи более подробно изучили происходящее в мозге мышей, в частности, уровень глицина и функцию рецепторов NMDA.
«Мы предположили, что дополнительные копии GLDC приведут к более низкому уровню глицина в мозге, поскольку он разрушает глицин. Тогда глицина будет недостаточно для активации рецепторов NMDA», — сказал исследователь-постдокторант из Иллинойса Малтеш Камбали, первый автор статьи. «Мы измерили увеличение активности фермента GLDC в мозге наших мышей, что также указывает на это».
Однако когда исследователи измерили уровень глицина в мозге своих мышей, то, похоже, не было значительной разницы между мышами с дополнительным GLDC и здоровыми мышами. Поэтому команда Рудольфа обратилась к коллегам в Германии, которые разработали сложные методы отслеживания глицина в мозге.
Немецкая группа обнаружила, что, хотя общее количество глицина во всем мозге было одинаковым, количество глицина за пределами нервных клеток , доступного для активации рецепторов NMDA, было значительно ниже в подобласти гиппокампа у мышей с несколькими копиями GLDC.
Чтобы понять, почему эта область мозга была так затронута, команда Рудольфа затем работала с исследователями из Гарвардской медицинской школы, чтобы провести функциональные исследования затронутой субрегиона мозга, называемого зубчатой извилиной. Они выявили снижение активности в нейронных синапсах, активных соединениях, которые посылают сигналы между нейронами. Они выявили различия в долговременной потенциации, устойчивом усилении активности в синапсе во время процесса обучения.
«Мы увидели, как измерения глицина и измерения долговременной потенциации показывали конвергентные изменения в этой области зубчатой извилины, но не в других областях гиппокампа. Это интересно, потому что одна теория связывает развитие психоза с активностью в зубчатой извилине. Поэтому наши результаты согласуются с этой теорией», — сказал Камбали.
Затем группа из Иллинойса провела биохимический анализ зубчатой извилины у мышей с дополнительными копиями GLDC. Они обнаружили, что некоторые пути, ранее вовлеченные в шизофрению, имели сниженную активность, что указывает на то, что увеличение GLDC и связанное с ним уменьшение глицина действительно было достаточным для ингибирования функции рецепторов NMDA и было вовлечено в симптомы шизофрении, которые они наблюдали.
«Это исследование продемонстрировало на нескольких уровнях, как GLDC функционирует как новый регулятор рецепторов NMDA», — сказал Рудольф. «Было показано, что дисфункция рецепторов NMDA играет важную роль в патофизиологии шизофрении . Однако это открытие также актуально независимо от заболевания, поскольку рецептор NMDA необходим для многих функций мозга, включая обучение и память».