Расшифровка тактики ВИЧ: структуры РНК дают новое представление о том, как вирус захватывает клетки
Группа ученых из Института исследований РНК-инфекций имени Гельмгольца (HIRI) в Вюрцбурге и Регенсбургского университета представила информацию о том, как ВИЧ-1, вирус, вызывающий СПИД, искусно захватывает клеточный механизм для собственного выживания.
Анализируя молекулярное взаимодействие между вирусом и его хозяином, исследователи выявили новые стратегии, которые ВИЧ-1 использует для обеспечения своей репликации, одновременно подавляя клеточную защиту хозяина. Исследование опубликовано в журнале Nature Structural & Molecular Biology .
ВИЧ-1, как и другие вирусы, не имеет механизмов для производства собственных белков и должен полагаться на клетку-хозяина для перевода своих генетических инструкций. После проникновения в клетки-хозяева он захватывает контроль над процессом трансляции, который преобразует мРНК-мессенджер в белки.
«В этом исследовании мы объединили профилирование рибосом, секвенирование РНК и структурное зондирование РНК, чтобы составить беспрецедентную подробную карту трансляционного ландшафта вируса и хозяина, а также остановок во время репликации вируса», — говорит автор-корреспондент Нева Калискан.
Она является бывшим руководителем группы в Институте Гельмгольца по исследованию инфекций на основе РНК (HIRI) в Вюрцбурге, филиале Брауншвейгского центра Гельмгольца по исследованию инфекций (HZI) в сотрудничестве с Университетом Юлиуса-Максимилиана в Вюрцбурге (JMU), а в настоящее время является директором кафедры биохимии III в Университете Регенсбурга.
Чит-коды вирусного перевода
Одним из ключевых открытий стало открытие ранее нераспознанных элементов в РНК ВИЧ-1, называемых открытыми рамками считывания (uORF) и внутренними открытыми рамками считывания (iORF). Эти «скрытые фрагменты генов» могут играть решающую роль в тонкой настройке производства вирусных белков, а также во взаимодействии с иммунной системой хозяина.
«Например, uORF и iORF могут выступать в качестве регуляторов, обеспечивая точное время и уровни синтеза белка», — объясняет Ануджа Кибе, научный сотрудник HIRI и первый автор исследования.
Другим важным открытием стала сложная структура РНК вблизи критического «сайта сдвига рамки» в вирусном геноме. Этот сайт сдвига рамки необходим вирусу для производства правильных пропорций двух ключевых белков, Gag и Gag-Pol, которые необходимы для сборки инфекционных частиц и репликации ВИЧ-1.
Исследователи продемонстрировали, что эта расширенная складка РНК не только способствует столкновениям рибосом выше по течению от сайта (механизм, который, по-видимому, регулирует трансляцию), но и поддерживает эффективность сдвига рамки.
«Наша группа также продемонстрировала, что воздействие на эту структуру РНК с помощью антисмысловых молекул может значительно снизить эффективность сдвига рамки считывания — почти на 40%, что открывает новые многообещающие возможности для разработки противовирусных препаратов», — сообщает Калискан.
Редмонд Смит, бывший руководитель группы молодых исследователей имени Гельмгольца в HIRI, а в настоящее время руководитель группы в Национальном центре научных исследований (CNRS) в Страсбурге, Франция, утверждает: «Интересно, что наш анализ показал, что, хотя мРНК ВИЧ-1 эффективно транслируются на протяжении всей инфекции, вирус подавляет выработку белка хозяином, особенно на этапе инициации трансляции».
Это позволяет ВИЧ-1 расставлять приоритеты в собственных потребностях, эффективно блокируя механизмы защиты хозяина. Таким образом, вирус может манипулировать механизмами клетки хозяина способами, которые остаются надежными даже в условиях стресса.
Исследователи также заметили, что рибосомы сталкиваются в определенных областях вирусной РНК, особенно выше сайта сдвига рамки считывания.
«Эти столкновения не случайны, а представляют собой строго регулируемые паузы, которые могут влиять на взаимодействие рибосом с нижестоящими структурами РНК», — говорит Флориан Эрхард, соавтор исследования и заведующий кафедрой вычислительной иммунологии в Университете Регенсбурга.
В целом, исследование предоставляет не только подробную карту трансляционного ландшафта инфицированных ВИЧ-1 клеток, но и множество потенциальных целей для терапевтического вмешательства. Выявление структур РНК и генетических элементов, критических для репликации вируса, подчеркивает новые возможности для разработки препаратов, направленных на нарушение этих процессов.
«Понимая, как вирус ловко манипулирует нашими клетками, эти открытия приблизят нас к инновационным методам лечения, которые однажды смогут переломить ситуацию и перехитрить сам вирус », — добавляет Калискан.