Ключевой фермент определен как потенциальная цель для иммунотерапии рака
Ученые из Института генома A*STAR в Сингапуре (A*STAR GIS) обнаружили, что ключевой фермент — пролилгидроксилаза P4HA1 — сильно индуцируется в Т-клетках CD8 + при солидном раке, основных иммунных клетках, участвующих в борьбе с раком. P4HA1 вызывает нарушения в выработке энергии внутри клеток, что приводит к ослаблению иммунных клеток, которые менее способны бороться с раком и формировать длительный противораковый иммунитет, что выделяет P4HA1 как перспективную цель для лечения солидных опухолей.
Ингибируя P4HA1 с помощью низкомолекулярных соединений, исследователи смогли восстановить здоровую функцию иммунных клеток и поддерживать долгосрочную иммунную память, помогая уменьшать опухоли и предотвращать рецидивы опухолей. Примечательно, что нацеливание на P4HA1 продемонстрировало значительную эффективность в иммунорезистентных опухолях в моделях мышей. Помимо улучшения естественных иммунных реакций, нацеливание на P4HA1 также может усилить терапию CAR-T-клетками, специализированное лечение рака, сделав модифицированные иммунные клетки более сильными и эффективными. Их открытие было опубликовано в журнале Cancer Cell в декабре 2024 года.
Исследование также показало, что уровни P4HA1 в иммунных клетках крови увеличиваются с прогрессированием рака и рецидивом и коррелируют с реакцией пациентов на иммунотерапию. Это подчеркивает P4HA1 не только как многообещающую цель для повышения способности иммунной системы бороться с раком, прокладывая путь для эффективной и долговременной терапии рака, но и делает его потенциальным биомаркером для мониторинга рецидива опухоли и результатов иммунотерапии.
В то время как многие метаболические и эпигенетические регуляторы, участвующие в судьбе Т-клеток, постоянно экспрессируются на высоких уровнях, играя незаменимые роли в нормальных функциях Т-клеток, их сложно целенаправленно нацеливать для противоопухолевой терапии. Напротив, P4HA1 экспрессируется на низких базальных уровнях в наивных и памяти Т-клетках, становясь значительно активируемым при активации Т-клеток и дополнительно обогащаясь в истощенных Т-клетках в микроокружении опухоли (TME). Это делает P4HA1 высокоселективной мишенью для активированных и истощенных Т-клеток и перспективным биомаркером для мониторинга рака.
Их исследование подчеркивает важность системного иммунитета в противораковых реакциях. Изучая лимфоузлы, дренирующие опухоль (TDLN), и периферическую кровь, исследователи продемонстрировали, что нацеливание P4HA1 в иммунных клетках не только усиливает системные иммунные реакции, но и поддерживает их в течение долгого времени, что приводит к длительному контролю опухоли и улучшению результатов терапии.
Профессор Юй Цян, старший руководитель группы Лаборатории прецизионной онкологической медицины в A*STAR GIS, который руководил этим исследованием, поделился: «Наша работа объединяет фундаментальную науку и клинические приложения. Основываясь на этом открытии, мы стремимся разрабатывать оптимизированные стратегии воздействия на P4HA1, включая химические ингибиторы и платформы CAR-T-клеток следующего поколения, чтобы предоставить эффективные и осуществимые технологии лечения и решения для улучшенного лечения солидных опухолей ».
Доктор Вань Юэ, исполнительный директор A*STAR GIS, прокомментировал: «Выводы о потенциале P4HA1 как периферического биомаркера прогрессирования рака и резистентности к иммунотерапии могут обеспечить более точный мониторинг и персонализированные стратегии лечения в будущем, улучшая результаты иммунотерапии и еще больше повышая безопасность и уход за пациентами».