Генетически модифицированные мыши намекают на раннюю роль гиперфосфорилирования тау в нейродегенеративных заболеваниях
Тау — это белок, связанный с микротрубочками, который помогает стабилизировать структуру нейронов, в частности, поддерживая микротрубочки, цилиндрические структуры, которые способствуют подвижности клеток, внутриклеточному транспорту и поддержанию формы клетки с течением времени. Хотя тау имеет важную нейрофизиологическую функцию, когда он претерпевает патологические изменения и накапливается в мозге, было обнаружено, что этот белок способствует некоторым нейродегенеративным заболеваниям, в широком смысле определяемым как тауопатии.
РЕКЛАМА
В частности, прошлые исследования связывали уровни тау в мозге пациентов с диагнозом болезнь Альцгеймера и лобно-височная деменция со степенью их нейронной дисфункции и нейродегенерации. Хотя связь между аномальным накоплением тау и нейродегенерацией хорошо известна, точные процессы, приводящие к тау-опосредованной токсичности в мозге пациентов с диагнозом тауопатии, еще не полностью изучены.
Одна из причин, по которой раскрытие этих процессов оказалось сложным, заключается в том, что существующие методы не позволяют нейробиологам безопасно исследовать их на живых людях. Кроме того, до сих пор отсутствуют модели животных, которые точно отражают возникновение и прогрессирование человеческих тауопатий.
Исследователи из Центра науки о мозге RIKEN, Института исследований деменции Великобритании при Университетском колледже Лондона и других институтов недавно представили новые генетически модифицированные мышиные модели, которые экспрессируют гуманизированные версии MAPT, гена, который, как известно, кодирует белок тау. Используя эти модели, описанные в статье, опубликованной в Nature Neuroscience , исследователи собрали новые сведения, предполагающие, что изменение, известное как гиперфосфорилирование тау, играет ключевую роль на ранних стадиях патологии тау.
«Патология тау является отличительной чертой нескольких нейродегенеративных заболеваний, включая лобно-височную деменцию и болезнь Альцгеймера», — пишут в своей статье Наото Ватамура, Марта С. Фойани и их коллеги.
«Однако последовательность событий и форма тау, которая вызывает токсичность, до сих пор неясны, во многом из-за отсутствия физиологических моделей возникновения и развития тауопатии, на которых можно было бы проверить гипотезы. Мы разработали серию целевых мышей, экспрессирующих мутации, вызывающие лобно-височную деменцию, в гуманизированном гене MAPT, чтобы исследовать самые ранние стадии тауопатии».
Карта патологического тау, обнаруженного с помощью окрашивания антителом AT8 у мышей MAPT Int10+3 и MAPT S305N;Int10+3 . Кредит: Nature Neuroscience (2024). DOI: 10.1038/s41593-024-01829-7
Гиперфосфорилирование тау происходит, когда фосфатные группы присоединяются к молекулам тау, изменяя и нарушая их нормальное функционирование. Ватамура, Фойани и их коллеги генетически изменили мозг мышей, чтобы вызвать патологические изменения, которые напоминают те, которые наблюдаются у людей, страдающих тауопатиями.
Они мутировали гены мышей, связанные с лобно-височной деменцией, в частности, две линии гена MAPT. Затем они рассмотрели, как гиперфосфорилирование тау влияет на патологические изменения у мышей.
«Линии MAPT Int10+3G>A и MAPT S305N;Int10+3G>A показывают обильный гиперфосфорилированный тау в гиппокампе и энторинальной коре , но они не развивают фибриллярные структуры, способные образовывать семена», — пишут Ватамура, Фойани и их коллеги. «Накопление гиперфосфорилированного тау сопровождалось дегенерацией нейритов, потерей жизнеспособных синапсов и показателями поведенческих отклонений».
Исследователи наблюдали, что гиперфосфорилированный тау накапливался в ключевых областях мозга мышей, вызывая потерю синапсов и нейродегенерацию. В целом, эти результаты свидетельствуют о том, что гиперфосфорилирование тау может играть ключевую роль на ранних стадиях тауопатий.
«Наши результаты показывают, что нейрональная токсичность может возникать при отсутствии фибриллярных структур более высокого порядка и что гиперфосфорилирование тау, вероятно, участвует в самых ранних этиологических событиях при тауопатиях, демонстрирующих дисбаланс соотношения изоформ», — пишут исследователи.
Результаты этого недавнего исследования и представленная им модель на мышах вскоре могут проложить путь для дальнейших исследований, изучающих связь между гиперфосфорилированием тау и ранней патологией тау. Проливая новый свет на ранние механизмы болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции и других тауопатий, эти усилия могут помочь определить перспективные терапевтические цели для предотвращения или замедления нейродегенерации.