Выявлены уникальные характеристики редкого вида рака печени, началось клиническое испытание нового метода лечения
Как и многие редкие заболевания, фиброламеллярная гепатоцеллюлярная карцинома (ФЛК) устраивает яростную атаку на немногих несчастных — в данном случае на детей, подростков и молодых людей. Поскольку ее симптомы могут различаться у разных людей, ее часто пропускают или неправильно диагностируют, пока она не даст метастазы и не станет смертельной. Более того, лекарственная терапия распространенных видов рака печени не просто бесполезна для пациентов с ФЛК, но и на самом деле вредна.
Но новые знания об этой болезни в сочетании с недавно начатым клиническим испытанием перспективного лекарственного лечения могут значительно улучшить результаты лечения. Исследователи из Лаборатории клеточной биофизики Рокфеллеровского университета под руководством Сэнфорда М. Саймона обнаружили, что у FLC есть особая транскриптомная «подпись» — набор активированных генов, — которая делает его уникальным среди раковых заболеваний печени.
«Определение того, какие молекулярные изменения характеризуют FLC, является важным шагом к пониманию того, как он возникает и развивается, что может выявить потенциальные терапевтические цели», — говорит первый автор Дэвид Рекена, старший научный сотрудник лаборатории. «В идеале наши результаты позволят уточнить обнаружение заболевания, изменить курс лечения и повысить показатели выживаемости пациентов».
Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature Communications , появились после того, как лаборатория Саймона начала клиническое испытание, в ходе которого два препарата объединяются в одно лечение, предварительные результаты которого указывают на его высокую эффективность в борьбе с ФЛЦ.
Десятилетие прозрений
В 2014 году команда Саймона, частично возглавляемая его дочерью-подростком Эланой, у которой несколько лет назад диагностировали FLC, обнаружила , что заболевание вызывается слиянием двух генов, DNAJB1 и PRKACA , вызванным небольшой делецией в хромосоме 19.
Недавно лаборатория определила , что важно не формирование слияния, а то, что его формирование приводит к увеличению количества PRKACA — каталитической субъединицы протеинкиназы А — которая производится. Это и есть истинное происхождение заболевания. Опухолевые клетки FLC по сути имеют молекулярный дисбаланс: слишком много каталитических белков PKA и недостаточно ингибирующих, которые обычно подавляют белок и фиксируют его на месте. Неограниченный, избыточный PKA может сеять хаос по всей клетке.
Для текущего исследования ученые хотели узнать, существует ли общий путь заболевания после всплеска белков PKA. Некоторые опухоли печени классифицируются как «FLC-подобные», но не имеют белка слияния. Являются ли они на самом деле FLC? И поскольку FLC невосприимчив к лечению, которое подавляет другие виды рака печени, что отличает его от этих других злокачественных новообразований?
Подпись
Чтобы выяснить это, исследователи провели масштабный анализ данных мультиомного секвенирования 1412 опухолей, вызванных различными видами рака печени. Это был самый большой подобный анализ на сегодняшний день, с 220 образцами опухолей FLC — в шесть раз больше, чем было включено в любое предыдущее исследование.
Таким образом, команда определила транскриптомную сигнатуру каждой опухоли, выявив, какие нарушения регуляции являются уникальными для определенных типов опухолей, а какие являются общими для всех. Анализ отдельных клеток с пространственным разрешением также помог им определить, как каждый тип клеток в опухоли вносит вклад в общий транскриптом.
Результат: FLC оказался явным исключением. «Мы идентифицировали 301 ген, которые были выражены в FLC иначе, чем в других опухолях, что действительно подчеркивает, насколько он уникален среди раков печени», — говорит Рекена. «Более того, 35 из них были высоко выражены только в FLC. Эти гены можно было бы протестировать для диагностических целей в клинике».
Они также обнаружили, что любое изменение в ДНК, которое увеличивало количество каталитической субъединицы относительно ее регуляторной субъединицы, вызывало те же изменения в транскриптоме. Например, у некоторых пациентов наблюдалось слияние с PRKACA в протоковых клетках печени, приводящее к холангиокарциноме, или в протоковых клетках поджелудочной железы, приводящее к внутрипротоковым онколитическим новообразованиям поджелудочной железы (IOPN). Несмотря на то, что это были разные слияния с PRKACA и они были идентифицированы в клетках, отличных от гепатоцитов, где обнаружен FLC, они вызывали те же изменения в транскриптоме. А у некоторых пациентов отсутствовала только регуляторная субъединица, но все равно наблюдались те же изменения.
Недавно лаборатория Саймона также продемонстрировала , что эти заболевания поддаются лечению так же, как и СЛЦ.
«Таким образом, мы предполагаем, что рак, возможно, следует определять не по изменению ДНК, а по изменению, которое он вызывает в общем балансе активности белков в клетке», — говорит Саймон, профессор кафедры Гюнтера Блобеля в Рокфеллеровском университете.
Они также сравнили транскриптомы опухоли с транскриптомами нормальных образцов ткани, взятых из краев опухолей, обнаруженных у пациентов с FLC. Удивительно, но один из них имел сигнатуру FLC. При более внимательном повторном исследовании ткани они обнаружили фиброзные прослойки, типичные для заболевания, и клетки, которые имели транскрипт слияния DNAJB1::PRKACA. Удаление опухоли не захватило все клетки FLC. Такие скрытые бомбы замедленного действия могут привести к новому росту рака.
«Это открытие действительно демонстрирует важность полного обследования краев опухоли», — говорит Саймон.
Многообещающее клиническое исследование
Имея эти идеи на руках, исследователи только что начали клиническое испытание для проверки сочетания двух противораковых препаратов, DT2216 и иринотекана, которые, как показало более раннее исследование лаборатории, опубликованное в 2022 году , эффективны против FLC при использовании в сочетании. Это поддерживается Детской онкологической группой и Сетью клинических испытаний ранней фазы в педиатрии NIH.
Параллельно лаборатория Саймона также разрабатывает альтернативные методы лечения, усилия, поддерживаемые Cancer Grand Challenge, высококонкурентной инициативой Cancer Research (Великобритания) и Национального института рака (США), которая предлагает гранты в размере 25 миллионов долларов в течение пяти лет консорциумам исследователей, работающих над схожими целями. Лаборатория Саймона является частью команды KOODAC, в которой разные лаборатории пытаются разрушить онкобелок — в случае Саймона, слияния с PRKACA — для предотвращения или уничтожения опухолей. Саймон намерен представить свои выводы на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака в конце апреля.
«Десять лет назад мы надеялись, что, сосредоточившись на всесторонней характеристике одного, хотя и редкого, заболевания, мы сможем быстро продвинуться в разработке как диагностических, так и терапевтических средств, которые не только продвинут лечение FLC, но и предоставят дорожную карту для других заболеваний», — говорит он. «Недавние результаты нашей группы подтверждают эту надежду и дают обещание, что эти идеи могут быть перенесены не только на другие виды рака, такие как саркома Юинга, рабдомиосаркома и нейробластома, но и на заболевания, при которых нам нужно устранить белок, который не функционирует должным образом».