Понимание гендерных различий в заболевании сердца может улучшить лечение всех
Универсальные шляпы — это нормально, но универсальные методы лечения не подходят. Новое исследование показывает, что результаты медикаментозного лечения значительно различаются при заболевании клапанов сердца, называемом стенозом аортального клапана, в зависимости от того, как болезнь прогрессирует у мужчин и женщин.
Исследование, проведенное биоинженерами Калифорнийского университета в Сан-Диего совместно с сотрудниками Национального университета Сингапура (NUS), показывает, что цифровая медицинская платформа на основе искусственного интеллекта может помочь оптимизировать лекарственную терапию на основе клеточных половых различий. Команда опубликовала свои результаты 6 июня в журнале Science Advances .
Стеноз аортального клапана, или АВС, поражает почти 1 из 8 взрослых в возрасте 75 лет и старше. Когда отверстие клапана между нижней левой камерой сердца и аортой сужается, сердцу приходится работать интенсивнее, чтобы перекачивать кровь в организм. При отсутствии лечения болезнь может вызвать опасные для жизни осложнения, включая сердечную недостаточность.
В тяжелых случаях основным методом лечения является замена клапана. Однако операция по замене может иметь осложнения, и не все пациенты являются хорошими кандидатами для этой процедуры. В идеале болезнь можно лечить на ранних стадиях с помощью фармакологических методов лечения, таких как семейство лекарств, называемых ингибиторами, но в настоящее время таких одобренных вариантов нет.
«На данный момент большинство ингибиторов, используемых для остановки заболевания аортального клапана или, по крайней мере, для попытки остановить заболевание аортального клапана, не показали эффективности в клинических испытаниях », — сказал старший автор исследования Брайан Агуадо, профессор кафедры биоинженерии Шу Чиен-Джин Лей в Школе инженерии Джейкобса Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Часть проблемы, добавил он, заключается в том, что АВС — это заболевание, зависящее от пола. Отверстие аортального клапана сужается из-за жесткости клапана, но причина этой жесткости ткани у мужчин и женщин разная. На самых ранних стадиях АВС у мужчин развивается накопление кальция, а у женщин — фиброзная ткань.
Хотя лаборатория Агуадо определила, что ген на хромосоме Y является ключевым фактором кальцификации клапанов у мужчин в предыдущем исследовании Science Advances , очевидно, что существует несколько сигнальных путей, которые могут привести к AVS. Вот почему использование только одного препарата для лечения заболевания, как это было сделано в тех клинических испытаниях, недостаточно, чтобы остановить его.
В своем последнем исследовании лаборатория Агуадо разработала структуру для оптимизации комбинаций препаратов, специфичных для пола, для лечения СВС с помощью вычислительных инструментов.
Исследователи использовали гидрогели для культивирования клеток тканей, поскольку они позволяют настраивать жесткость биоматериала в соответствии с типичной средой клеток. Кредит: Aguado lab
Окружающая среда имеет значение
Для культивирования клеток и скрининга на них нескольких препаратов исследователи обычно используют стандартные чашки Петри или пластиковые планшеты с лунками. Однако эти поверхности очень жесткие и не отражают окружающую среду ткани клапана. По словам Агуадо, ткань аортального клапана довольно мягкая, похожа на желе.
Поэтому вместо этого исследовательская группа использовала биоматериалы, называемые гидрогелями, которые они могут спроектировать для имитации жесткости здоровой и поврежденной ткани аортального клапана. Культивируя клетки ткани на гидрогелях, исследователи обнаружили, что эффективность лекарств может существенно отличаться от эффективности при культивировании на пластике.
«Это показывает, насколько важно культивировать клетки в среде, в которой они должны находиться, или, по крайней мере, близкой к той среде, в которой обычно находятся клетки», — сказал Агуадо. «Потому что если вы культивируете клетки на пластике и пытаетесь провести скрининг на наркотики, вы на самом деле не проверяете, как клетки будут реагировать на наркотики, находясь в ткани».
«Но один из недостатков этого подхода — пропускная способность», — добавил один из первых авторов Брэндон Фогт, аспирант кафедры биоинженерии в лаборатории Агуадо.
Он объяснил, что для изготовления нескольких гидрогелей и засевания клеток в гидрогели требуется больше ресурсов и времени, чем при использовании легкодоступных пластиковых планшетов с лунками.
И исследователи хотели проверить множество комбинаций лекарств: различные многокомпонентные смеси из восьми возможных экспериментальных ингибиторов, каждая в трех разных дозах, дают более 6000 уникальных комбинаций. Затем каждую из них нужно было бы протестировать на биологически мужских и биологически женских клетках.
За помощью команда обратилась к ИИ. Исследователи из NUS, включая соавтора исследования Дина Хо, профессора и директора Института цифровой медицины (WisDM), Медицинской школы NUS Йонг Лу Лина, заведующего кафедрой биомедицинской инженерии в Колледже дизайна и инжиниринга NUS, ранее разработали вычислительную платформу на основе ИИ под названием IDentif.AI.
Инструмент сопоставляет комбинации вводимых лекарств с соответствующим клеточным ответом посредством математической зависимости. Вместо того, чтобы использовать уже существующую информацию или данные из других исследований, алгоритм полагается на небольшую партию данных, сгенерированных для текущего исследования.
«При использовании цифровых подходов в здравоохранении то, как мы получаем данные, по крайней мере так же важно, как и то, сколько данных мы собираем», — сказал Хо. «Лечение предъявляет иные требования к данным, чем диагностика. Использование тщательно проверенных точек данных из реальных экспериментов позволяет IDentif.AI создавать действенные схемы комбинирования лекарств в течение нескольких дней».
Это означало, что команде нужно было только протестировать стратегический поднабор из 59 предопределенных комбинаций и ввести эти результаты в платформу, чтобы предсказать, как все 6000+ комбинаций будут вести себя in vitro, сказал Агуадо. Затем команда провела валидации.
«То, что мы измерили в лаборатории, прекрасно совпало с тем, что предсказал алгоритм», — сказал Агуадо. «Это дало нам уверенность в том, что алгоритм действительно предсказывал то, что мы наблюдали в лаборатории».
Синергия, специфичная для пола
Результаты показали, что комбинации препаратов, которые были наиболее эффективны для снижения активации жесткости при AVS, действительно различались для мужских и женских клеток. Хотя это, возможно, не было неожиданным результатом, для исследователей было удивительно, насколько воспроизводимыми были результаты.
Более того, лучшие комбинации лекарств были синергетическими, то есть они имели объединенный эффект, превышающий индивидуальный эффект каждого лекарства. Но это было верно только тогда, когда мужские клетки лечились лучшей мужской комбинацией или когда женские клетки лечились лучшей женской комбинацией — не для случаев несоответствия пола. Другими словами, синергия была смещена в зависимости от пола.
По мнению исследователей, убедительность этого доказательства концепции свидетельствует о том, что половые различия можно использовать для улучшения результатов терапии как у пациентов мужского, так и женского пола.
«Наша работа является частью более широкой тенденции движения к прецизионной медицине, в рамках которой мы пытаемся отойти от универсального подхода», — сказал Фогт.
Для этого исследования ученые использовали клетки свиньи. По словам Агуадо, клетки свиньи являются прекрасной моделью для человеческих заболеваний; многие, но не все, сигнальные пути одинаковы. Тем не менее, добавил он, важно изучать человеческие клетки, и его лаборатория уже начала это делать. Кроме того, исследователи глубже изучают, почему существуют эти половые различия и обусловлены ли реакции сигнальных путей гормонами или хромосомами, или и тем, и другим.
Еще один вывод из исследования, который, как надеется Фогт, поймут и другие исследователи, заключается в том, что всегда следует быть максимально прозрачными в своих исследованиях и сообщать о поле и источнике биологических материалов, которые они используют в своих исследованиях, даже если они не рассматривают конкретно половые различия. Это помогло бы при ретроспективном анализе метаанализов и принесло бы пользу будущим исследованиям.
Группа ученых также подчеркнула, что они рассматривали только биологический пол: самок свиней с хромосомами XX и самцов свиней с хромосомами XY.
«Гендерная идентичность у людей также будет влиять на комбинации препаратов. Наши исследования показывают, что биологический пол также вносит значительный вклад в определение того, какие комбинации препаратов следует получать пациенту», — сказал Агуадо.