Инактивация гена CDK12: исследование определяет ключевой фактор агрессивного рака яичников
Новое исследование объясняет генетические основы редкой и агрессивной формы рака яичников и предлагает потенциальный путь к новым методам лечения.
Высокозлокачественная серозная карцинома, наиболее распространенный тип рака яичников, обычно начинается в фаллопиевой трубе, прежде чем распространиться на яичники и другие органы малого таза. Рак обычно обнаруживается на поздней стадии и становится устойчивым к современным химиотерапиям. Его базовая генетика сложна, с множественными генетическими изменениями и нестабильностями. Одним из вовлеченных генов является CDK12.
В исследовании, опубликованном в Proceedings of the National Academy of Sciences , исследователи из Центра онкологии им. Рогеля Мичиганского университета сообщают о новой мышиной модели, которая показывает, что CDK12 действует как супрессор опухолей, вызывая высокодифференцированную серозную карциному, возникающую в яйцеводе мыши — эквиваленте человеческой фаллопиевой трубы. Перспективный деградатор, нацеленный на CDK12 и родственный ген CDK13, может уничтожить эти опухоли.
«Это первая демонстрация на мышиной модели того, что CDK12 играет роль супрессора опухолей при этом типе рака. Когда мы инактивируем CDK12, опухоли растут намного быстрее, и мыши умирают раньше, показывая, что это более агрессивная форма заболевания», — сказал соавтор исследования Арул М. Чиннайян, доктор медицинских наук, доктор философии, директор Мичиганского центра трансляционной патологии и профессор патологии имени С. П. Хикса в Мичиганской медицинской школе.
Мышиная модель, использованная в этой работе, имела решающее значение для открытия. Она была основана на генно-инженерной модели, ранее созданной Кэтлин Р. Чо, доктором медицины, в которой три гена, известные подавлением развития серозной карциномы высокой степени злокачественности, были удалены в яйцеводе мыши. Здесь CDK12 был добавлен для четверной инактивации генов.
«Очень важно подтвердить подлинность модельных систем, показав, что они воспроизводят ключевые особенности своих человеческих аналогов, а этот процесс также занимает очень много времени», — сказал соавтор исследования Чо, профессор патологии им. Питера А. Уорда, содиректор программы генетики рака в онкологическом центре Рогеля и директор отделения гинекологической патологии в Мичиганской медицинской школе.
«Эти характеристики включают не только происхождение клеток и их внешний вид под микроскопом, но и время развития опухоли, лежащую в основе генетику, приобретенные генетические изменения и профили экспрессии генов, микроокружение опухоли (включая компоненты иммунных клеток) и другие аспекты биологического поведения», — сказала она.
Полученный результат позволил исследователям увидеть, что помимо стимуляции агрессивного роста опухоли , инактивация CDK12 запускает реакцию иммунных клеток, привлекая иммунные Т-клетки к опухоли.
Кроме того, исследователи определили партнерский ген, CDK13, как цель для деградатора или ингибитора CDK12. Деградатор CDK12/13 вместе с ингибиторами иммунных контрольных точек в мышиной модели привел к снижению роста опухоли, что позволяет предположить, что комбинированная терапия может быть эффективной в этой подгруппе рака яичников.
«Хотя в лечении серозной карциномы высокой степени злокачественности и наблюдаются некоторые улучшения, как только пациенты становятся резистентными к химиотерапии первой линии, выбор других химиотерапевтических препаратов во многом зависит от догадок. Новые методы лечения крайне необходимы, поскольку общая выживаемость женщин с этим типом рака остается довольно низкой», — сказал Чо.
Ранее команда Чиннайяна сообщала о схожих результатах при раке простаты , демонстрируя, что CDK12 является ключевым фактором агрессивного заболевания. Известно, что CDK12 играет роль примерно в 7% случаев метастатического рака простаты и примерно в 3% случаев тубоовариального рака высокой степени серозности. Не было показано, что он инактивируется при других типах рака.
«Типы терапии, которые можно попробовать при раке яичников, отличаются от тех, что применяются при раке простаты . Здесь мы объединяем два заболевания и показываем, что ингибиторы или деградаторы CDK12/13 следует рассматривать при обоих типах рака», — сказал Чиннайян.
Несколько ингибиторов CDK12/13 находятся в стадии разработки, включая соединение, разработанное командой UM. Исследователи планируют продолжить разработку деградатора CDK12/13 с целью перехода к клиническим испытаниям.