Гликопротеин маркирует нейроны мозга, активируемые кокаином, и регулирует вознаграждение за кокаин
Кокаин, наркотик, вызывающий привыкание, активирует лишь часть — от 10% до 20% — нейронов в прилежащем ядре мозга, критической области, связанной с мотивацией и зависимостью. Хотя эта активированная нейронная популяция и невелика по численности, она строго контролирует поведение, связанное с наркотиками, посредством нисходящих изменений в экспрессии генов, нервных синапсах, нейронных цепях и нейронных функциях, которые приводят к изменению поведения, включая зависимость.
В исследовании , опубликованном в журнале Science Advances , исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме под руководством Кейси Бриды и доктора философии Джереми Дэя сообщают, что секретируемый гликопротеин рилин является маркером тех нейронов прилежащего ядра, которые были активированы кокаином.
Чтобы определить, способствует ли рилин клеточным и поведенческим изменениям, связанным с приемом лекарственных препаратов, группа разработала стратегию вмешательства CRISPR для выявления и снижения экспрессии гена рилина в нейронах прилежащего ядра.
Нокдаун рилина у крыс снизил экспрессию генов , связанную с активацией кокаином, изменил экспрессию ионных каналов, связанных с нейронной возбудимостью, и ухудшил возбудимость нейронов прилежащего ядра. Нокдаун также отменил вызванные кокаином поведенческие изменения в движении и предпочтении места, а также ослабил самостоятельное введение кокаина крысами.
«В совокупности эти результаты идентифицируют рилин как стабильный маркер нейронов, чувствительных к кокаину, и раскрывают ключевую роль рилина в транскрипционных, электрофизиологических и поведенческих свойствах пластичности полосатого тела, вызванной кокаином», — говорит Брида, аспирант лаборатории кафедры нейробиологии Университета Алабамы в Дей.
«Эти результаты подчеркивают возможность высокоточной манипуляции системой вознаграждения с использованием инструментов на основе рилина, раскрывают необходимость рилина в клеточном ответе на кокаин и предполагают, что сигнальный путь рилина является потенциальной терапевтической целью при расстройствах, связанных с употреблением кокаина».
Предыдущие исследования показали, что воздействие кокаина на прилежащее ядро происходит в средних шипиковых нейронах, которые являются основным типом нейронов в этой области мозга и экспрессируют рецепторы для нейротрансмиттера дофамина. Исследователи идентифицировали рилин как маркер активированных кокаином средних шипиковых нейронов, используя беспристрастные наборы данных одноядерного секвенирования РНК, ранее собранные после воздействия кокаина.
Более 80% активированных средних шипиковых нейронов в прилежащем ядре экспрессировали мРНК рилина, причем средняя экспрессия была примерно в 10 раз выше по сравнению с нейронами, которые не были активированы кокаином. Они также показали, что рилин обогащен в субпопуляции средних шипиковых нейронов как в мозге крысы, так и в мозге человека.
Затем исследователи использовали CRISPR-интерференционный нокдаун экспрессии рилина, чтобы определить его влияние на физиологию средних шипиковых нейронов и поведение, связанное с наркотиками. Система интерференции CRISPR переносилась лентивирусами, введенными непосредственно в прилежащее ядро мозга крысы. Эксперименты по нокдауну в совокупности показали, что экспрессия рилина позволяет нейронам быть возбудимыми и инициировать каскады передачи сигнала, которые кокаин использует для формирования нейронной функции в более длительных временных масштабах, говорит Брида.
Рилин давно известен как важный для развития мозга млекопитающих во время эмбриогенеза, а также известен своей ролью в синаптической пластичности и функционировании во взрослом мозге. Рилин также связан с различными нейропсихиатрическими расстройствами. Тем не менее, открытие того, что мРНК для белка рилина была обогащена в средних шипиковых нейронах , которые активировались кокаином , было неожиданным, говорят Брида и Дэй.