Новые механизмы регулируют иммунный ответ на рак и инфекцию
Исследователи из Northwestern Medicine обнаружили новые внутриклеточные механизмы, которые помогают специализированным иммунным клеткам адаптироваться и реагировать на болезни и острые воспаления. Эти результаты могут лечь в основу разработки таргетной терапии рака и повреждений тканей, согласно недавнему исследованию, опубликованному в журнале Journal of Clinical Investigation .
Соавторами исследования выступили Бенджамин Сингер, доктор медицины (2007 г.), член GME (2010 г.), профессор пульмонологии им. Лоуренса Хикса, и Сэмюэл Вайнберг, доктор медицины (2019 г.), доктор философии (2019 г.), доцент кафедры патологии в отделении экспериментальной патологии.
Регуляторные Т-клетки, или Treg-клетки, регулируют иммунный ответ организма на рак и острое воспаление от инфекции или повреждения тканей. При раке Treg подавляют противоопухолевые иммунные реакции и поэтому являются распространенной целью иммунотерапии.
Для правильного функционирования Treg-клетки нуждаются в митохондриальном метаболизме, процессе, посредством которого митохондрии генерируют энергию в форме АТФ и сигналов, которые регулируют функцию клеток. Однако механизмы, посредством которых Treg-клетки регулируют свои острые иммунные реакции в метаболически стрессовых микросредах, таких как вызванные раком или инфекцией, остаются неясными.
В текущем исследовании ученые пытались определить, требуется ли Treg-клеткам фермент AMPK, ключевой регулятор клеточного метаболизма, для правильного функционирования в метаболически стрессовых микросредах, изучая мышиные модели меланомы и вирусной пневмонии.
«AMPK — это своего рода индикатор уровня топлива для клетки», — сказал Сингер, который также является доцентом кафедры биохимии и молекулярной генетики. «Он чувствует, когда клетка истощает энергию, а затем выполняет ряд действий, чтобы способствовать процессам восполнения энергии, чтобы клетка могла функционировать».
Используя комбинацию методов -омики, ученые обнаружили, что в суровых метаболических условиях AMPK по сути перестраивает метаболизм Treg-клеток для поддержания правильного функционирования Treg-клеток.
В мышиных моделях меланомы ученые обнаружили, что AMPK регулирует ДНК-метилтрансферазу 1, фермент, который поддерживает метилирование ДНК, для содействия транскрипционным программам, связанным с функцией митохондрий в микросреде опухоли. У мышей с вирусной пневмонией они обнаружили, что AMPK поддерживает метаболическую функцию и активность митохондрий.
По словам Сингера, полученные результаты демонстрируют, как AMPK позволяет Treg-клеткам адаптироваться к стрессу микроокружения посредством митохондриального метаболизма. Эти результаты могут помочь определить будущие потенциальные мишени для лекарственных препаратов, модулирующих функцию Treg-клеток при раке и повреждении тканей.
«Мы определили, что AMPK регулирует функцию митохондрий посредством эпигенетических механизмов в Treg-клетках, но нам предстоит заполнить много пробелов в отношении того, каковы конкретные восходящие и нисходящие пути и могут ли они сами по себе быть мишенями для лекарственных препаратов», — сказал Сингер.