Белок, связанный с резистентностью к иммунотерапии при раке почки
Белок, идентифицированный исследователями Юго-Западного медицинского центра Техасского университета, может вызывать резистентность к ингибиторам иммунных контрольных точек, широко используемой форме иммунотерапии для лечения рака. Результаты, опубликованные в Communications Medicine , связывают гликопротеиновый неметастатический белок меланомы B (GPNMB) с рецидивом после лечения и предполагают, что он может помочь опухолям ускользнуть от иммунного надзора при метастатической почечно-клеточной карциноме.
«Обнаружение сывороточного GPNMB как предиктора приобретенной резистентности и потенциальной цели для преодоления этой резистентности к иммунотерапии рака может способствовать дальнейшему улучшению результатов лечения онкологических больных», — сказал руководитель исследования Киёси Ариидзуми, доктор философии, профессор дерматологии в Юго-Западном университете Техаса и член Комплексного онкологического центра Гарольда К. Симмонса.
Ингибиторы контрольных точек улучшают выживаемость многих пациентов с запущенными формами рака, устраняя молекулярные «тормоза», которые мешают иммунным клеткам распознавать и уничтожать опухоли. Однако более половины пациентов, которые изначально реагируют на этот тип иммунотерапии, в конечном итоге рецидивируют из-за приобретенной резистентности в течение нескольких месяцев или лет постоянного лечения.
Чтобы лучше понять, как развивается эта резистентность, исследователи Юго-Западного университета Техаса проанализировали образцы опухолей и крови 39 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, получавших лечение ингибиторами иммунных контрольных точек .
Среди пациентов, которые изначально отреагировали положительно, у 28% развилась резистентность в течение двух лет, что совпало с ростом уровня GPNMB в крови. Сравнивая образцы, собранные до лечения и после прогрессирования заболевания, группа исследовала молекулярные изменения, которые могут вызвать рецидив.
Используя секвенирование РНК и анализ всего экзома, исследователи обнаружили, что GPNMB значительно активировался в опухолях после рецидива. Его увеличение в образцах крови во время прогрессирования заболевания повышает вероятность его использования в качестве неинвазивного биомаркера для отслеживания ответа на лечение. Если такой маркер на основе крови будет подтвержден, он может помочь врачам выявлять резистентность раньше и соответствующим образом корректировать лечение.
Команда проследила рост GPNMB до каскада сигналов, запущенного самой терапией иммунных контрольных точек. Тот же самый молекулярный паттерн, который также появился в крови рецидивирующих пациентов, усилил связь между лабораторными результатами и клиническими результатами.
В мышиных моделях блокирование GPNMB восстановило активность CD8 + T-клеток — критически важный компонент иммунного ответа — и повысило эффективность терапии после того, как она перестала работать. В другом эксперименте отключение гена, который производит GPNMB, также повторно сенсибилизировало резистентные опухоли к лечению.
«Наши результаты весьма многообещающие, поскольку они позволят создать персонализированную онкологическую медицину, специализирующуюся на рецидивах опухолей, и создать новые ингибиторы, которые восстанавливают реакцию опухоли на иммунотерапию», — сказал доктор Ариидзуми.
Он и другие ученые UTSW годами исследовали роль GPNMB в подавлении иммунных реакций на рак. Эта новая работа основывается на этой основе, напрямую связывая GPNMB с резистентностью к терапии при раке почки .
Хотя исследование было сосредоточено на метастатическом почечно-клеточном раке, исследователи планируют сотрудничать с клиническими онкологами из онкологического центра Симмонса, чтобы изучить, играет ли резистентность, обусловленная GPNMB , роль и в других видах рака, которые лечатся ингибиторами иммунных контрольных точек.