Молекулярный механизм, который инициирует рак толстой кишки, открывает новый путь профилактики
Колоректальный рак — третий по частоте диагностируемый тип рака в мире. До 80% случаев связаны с факторами окружающей среды и образом жизни, такими как неправильное питание, сидячий образ жизни, ожирение, курение или чрезмерное употребление алкоголя. Большинство колоректальных раков возникают из аденоматозных полипов — предраковых поражений, которые могут перерасти в злокачественную опухоль, если их не обнаружить и не удалить вовремя.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Communications, описывается новый молекулярный механизм, участвующий в образовании колоректальных опухолей, который способствует их прогрессированию в сторону более агрессивных форм.
Исследованием руководил Набиль Джудер, руководитель группы факторов роста, питательных веществ и рака в Испанском национальном центре исследований рака (CNIO). Это открытие открывает новые возможности для разработки стратегий профилактики колоректального рака.
Нехватка p53, хранителя клеточного деления
В ходе исследований на мышах авторы наблюдали, что белок, называемый p53, начал деградировать — уменьшать свое присутствие — на ранних стадиях формирования опухоли. Это привело к возникновению и развитию рака.
Противоопухолевая функция p53 известна. Этот белок блокирует деление клеток и помогает их уничтожать, когда они проявляют какую-либо дисфункцию, поэтому p53 считается супрессором опухолей. Когда p53 теряет свою функцию, клетки способны бесконтрольно расти. Однако открытие того, что деградация p53 инициирует опухолевый процесс при раке толстой кишки, является совершенно новым.
Это исследование, первым автором которого является Ирен Эрранц-Монтойя, показало, что дефицит p53 способствует образованию опухолей из-за неконтролируемой пролиферации клеток, а также облегчает опухолевым клеткам накопление других мутаций, которые в совокупности способствуют прогрессированию более агрессивных опухолей.
Кроме того, группа CNIO выявила беспрецедентный механизм в регуляции уровней p53. Это белок, называемый URI, который известен своей экспрессией в других типах рака. Это исследование показывает, что p53 снижается, когда уровни URI в клетках увеличиваются.
Новый путь профилактики
Предыдущие исследования , в частности, исследования команды Набиля Джудера, уже связывали белок URI с другими типами рака, особенно с раком печени . Однако это первый случай, когда URI связывают с колоректальными опухолями.
«Уровень URI начинает расти очень рано, что приводит к образованию аденомы — аномального образования, которое еще не является раком, но находится на стадии, когда p53 начинает разрушаться», — объясняет Херранц.
В экспериментах на мышах было обнаружено, что если исключить URI или повысить уровень p53 в полипах, полипы не развивались в опухоли, а мыши с колоректальным раком жили дольше. «Наши результаты дают более детальное понимание того, как развивается колоректальный рак.
«Если мы сосредоточимся на исследовании молекулярных механизмов, вызывающих деградацию p53, включая увеличение URI, в будущем мы сможем вмешиваться на ранних стадиях рака и предотвращать его прогрессирование в более агрессивные формы заболевания», — говорит Херранц. Поэтому сейчас команда сосредоточила свою работу на разработке ингибиторов URI.
«Будущее за ингибированием URI, стратегией, которую мы разрабатываем в лаборатории. Мы ищем специфические ингибиторы, которые блокируют активность этого белка, предотвращая деградацию p53 и останавливая возникновение колоректального рака.
«Эти ингибиторы могут оказать влияние на лечение колоректального рака и других видов рака, связанных с ИВДП, предлагая инновационный терапевтический подход к замедлению прогрессирования опухоли и улучшению ухода за пациентами », — объясняет Джудер.
Кроме того, опубликованная работа демонстрирует, что экспрессия URI регулируется MYC — онкогеном, который играет решающую роль в возникновении рака толстой кишки из-за его участия в пролиферации клеток и регуляции других ключевых генов рака.
MYC активирует экспрессию URI, что приводит к деградации p53 и способствует началу опухолевого процесса.
Связь с факторами окружающей среды
Джудер подчеркивает, что этот новый механизм может пролить свет на недавние исследования, изучающие возможные причины роста заболеваемости колоректальным раком у молодых людей в связи с факторами окружающей среды и образом жизни.
«Ранее моя группа также показала, что экспрессия URI связана с определенными факторами окружающей среды, такими как неправильное питание , при других видах рака и в кишечнике. Это говорит о том, что деградация URI и p53 в начале колоректального рака может быть связана с этими факторами», — объясняет Джудер.
С другой стороны, постепенное снижение белка p53, по-видимому, происходит независимо от другого ранее известного процесса: потери гена TP53, который кодирует белок p53, на поздних стадиях колоректального рака. Оба процесса могут происходить и влиять на рак параллельно: деградация белка на ранних стадиях и потеря гена на более поздних стадиях и в контексте повышенной агрессивности и распространения метастазов.
Исследование было проверено на образцах человека от пациентов с аденомами и запущенным раком толстой кишки , пожертвованных Биобанком в больнице Рамон-и-Кахаль и в сотрудничестве с Кристианом Перной. Кроме того, проанализированные данные были дополнены биоинформатическими методами.