Открытие 500 криптических пептидов, специфичных для опухолей, может стать руководством для будущих иммунотерапевтических методов лечения рака поджелудочной железы
Исследователи из Массачусетского технологического института и Института рака Дана-Фарбера обнаружили, что класс пептидов, экспрессируемых в клетках рака поджелудочной железы, может стать перспективной мишенью для Т-клеточной терапии и других подходов, направленных на борьбу с опухолями поджелудочной железы.
Исследование опубликовано в журнале Science .
Известные как криптические пептиды, эти молекулы производятся из последовательностей в геноме, которые, как считалось, не кодируют белки. Такие пептиды также можно найти в некоторых здоровых клетках, но в этом исследовании ученые идентифицировали около 500, которые, по-видимому, встречаются только в опухолях поджелудочной железы.
Исследователи также показали, что они могут генерировать Т-клетки, нацеленные на эти пептиды. Эти Т-клетки были способны атаковать органоиды опухоли поджелудочной железы, полученные из клеток пациента, и они значительно замедлили рост опухоли в исследовании на мышах.
«Рак поджелудочной железы — один из самых сложных для лечения видов рака. Это исследование выявило неожиданную уязвимость клеток рака поджелудочной железы , которую мы можем использовать в терапевтических целях», — говорит Тайлер Джекс, профессор биологии им. Дэвида Х. Коха в Массачусетском технологическом институте и член Института Коха по интегративным исследованиям рака.
Джекс и Уильям Фрид-Пастор, врач-ученый в Центре исследований рака поджелудочной железы имени Хейла в Институте рака Дана-Фарбер и доцент Гарвардской медицинской школы, являются старшими авторами исследования. Доктор наук Закери Эли и бывший научный сотрудник Института рака Дана-Фарбер и Института Коха являются ведущими авторами статьи.
Криптические пептиды
Рак поджелудочной железы имеет один из самых низких показателей выживаемости среди всех видов рака — около 10% пациентов живут в течение пяти лет после постановки диагноза.
Большинство пациентов с раком поджелудочной железы получают комбинацию хирургического вмешательства, лучевой терапии и химиотерапии. Иммунотерапевтические методы лечения, такие как ингибиторы блокады контрольных точек, которые призваны помочь стимулировать собственные Т-клетки организма для атаки опухолевых клеток , обычно неэффективны против опухолей поджелудочной железы. Однако методы лечения, использующие Т-клетки, специально разработанные для атаки опухолей, показали многообещающие результаты в клинических испытаниях.
Эти терапии включают программирование рецептора Т-клеток (TCR) Т-клеток для распознавания определенного пептида или антигена, обнаруженного на опухолевых клетках. Ведется много усилий по выявлению наиболее эффективных целей, и исследователи обнаружили несколько многообещающих антигенов, которые состоят из мутировавших белков, которые часто обнаруживаются при секвенировании геномов рака поджелудочной железы.
В новом исследовании команда Массачусетского технологического института и Дана-Фарбера хотела расширить этот поиск, включив в него образцы тканей пациентов с раком поджелудочной железы, используя иммунопептидомику — стратегию, которая включает извлечение пептидов, представленных на поверхности клеток, и последующую идентификацию пептидов с помощью масс-спектрометрии.
Используя образцы опухолей примерно дюжины пациентов, исследователи создали органоиды — трехмерные образования, частично повторяющие структуру поджелудочной железы.
Иммунопептидомный анализ, который был проведен Дженнифер Абелин и Стивеном Карром в Институте Брода, показал, что большинство новых антигенов, обнаруженных в опухолевых органоидах, были криптическими антигенами. Криптические пептиды были обнаружены в других типах опухолей, но это первый случай, когда они были обнаружены в опухолях поджелудочной железы .
Каждая опухоль экспрессировала в среднем около 250 скрытых пептидов, а всего исследователи идентифицировали около 1700 скрытых пептидов.
«Как только мы начали получать данные, стало ясно, что это, безусловно, самый распространенный новый класс антигенов, и поэтому именно на нем мы сосредоточились», — говорит Эли.
Затем исследователи провели анализ здоровых тканей, чтобы увидеть, были ли обнаружены какие-либо из этих криптических пептидов в нормальных клетках. Они обнаружили, что около двух третей из них были также обнаружены по крайней мере в одном типе здоровой ткани, оставив около 500, которые, по-видимому, были ограничены клетками рака поджелудочной железы.
«Мы считаем, что именно они могут стать очень хорошими мишенями для будущей иммунотерапии», — говорит Фрид-Пастор.
Запрограммированные Т-клетки
Чтобы проверить, могут ли эти антигены представлять потенциальную ценность в качестве мишеней для лечения на основе Т-клеток, исследователи подвергли воздействию около 30 раковых антигенов незрелых Т-клеток и обнаружили, что 12 из них могут генерировать большие популяции Т-клеток, нацеленных на эти антигены.
Затем исследователи сконструировали новую популяцию Т-клеток для экспрессии этих Т-клеточных рецепторов. Эти сконструированные Т-клетки смогли разрушить органоиды, выращенные из клеток опухоли поджелудочной железы, полученных от пациентов. Кроме того, когда исследователи имплантировали органоиды мышам, а затем лечили их сконструированными Т-клетками, рост опухоли значительно замедлился.
Это первый случай, когда кто-либо продемонстрировал использование Т-клеток, нацеленных на криптические пептиды, для уничтожения клеток опухоли поджелудочной железы. Несмотря на то, что опухоли не были полностью уничтожены, результаты многообещающие, и вполне возможно, что способность Т-клеток убивать может быть усилена в будущих работах, говорят исследователи.
Лаборатория Фрида-Пастора также начинает работать над вакциной, нацеленной на некоторые из криптических антигенов, что может помочь стимулировать Т-клетки пациентов атаковать опухоли, экспрессирующие эти антигены. Такая вакцина могла бы включать набор антигенов, идентифицированных в этом исследовании, включая те, которые часто встречаются у нескольких пациентов.
Это исследование также может помочь исследователям в разработке других типов терапии, таких как активаторы Т-клеток — антитела, которые связывают антиген с одной стороны и Т-клетки с другой, что позволяет им перенаправлять любые Т-клетки на уничтожение опухолевых клеток.
По словам исследователей, испытания потенциальной вакцины или Т-клеточной терапии на пациентах, скорее всего, пройдут через несколько лет.