Вопросы и ответы: применение СИОЗС во время беременности и риск депрессии у подростков
Почти два десятилетия назад исследователи из Колумбийского университета, использовавшие мышиные модели для лучшего понимания роли серотонина в развитии депрессии, получили результаты, которые их озадачили.
Исследователи генетически удалили у животных белок обратного захвата серотонина (тот же белок, который ингибируется Прозаком и другими антидепрессантами СИОЗС) и ожидали увидеть поведение мышей так, как будто они принимают этот препарат.
«Удалив ген, мы генетически сделали то, что Прозак делает с помощью фармакологии, — увеличили передачу серотонина в мозге. Но когда эти мыши выросли, они выглядели так, будто принимали «анти-Прозак», — говорит Джей Гингрич, профессор психологии развития (на кафедре психиатрии) в Колледже врачей и хирургов Вагелоса при Колумбийском университете, который руководил исследованием.
«Они были более подавлены, более чувствительны к стрессу и проявляли больше признаков тревожности. Мы не знали, как это объяснить», — добавляет Гингрич.
Вскоре исследователи узнали, что ключевым моментом является время усиления сигнала серотонина. В последующем исследовании, проведенном совместно с Марком Ансорге, доцентом клинической нейробиологии (в психиатрии), исследователи обнаружили, что даже кратковременного воздействия Прозака в первые недели жизни мыши — примерно эквивалентного третьему триместру у людей — было достаточно, чтобы вызвать тревожное, депрессивное поведение в дальнейшей жизни мыши.
В соответствии с экспериментами группы на мышах, их последующие исследования, сравнивавшие детей, подвергшихся воздействию СИОЗС в утробе матери, с детьми, не подвергавшимися воздействию, показали более высокий уровень депрессии у детей, матери которых принимали СИОЗС во время беременности.
«Эти дети выглядят вполне нормально в раннем детстве, но затем, когда они достигают подросткового возраста, уровень депрессии у них начинает расти, и это именно то, что мы наблюдаем в наших исследованиях на мышах», — говорит Гингрич.
Однако отделить эффекты внутриутробного воздействия СИОЗС от эффектов депрессии у матери в исследованиях на людях практически невозможно.
«Тяжесть депрессии у матери может быть причиной более высокой вероятности постановки диагноза у ребенка», — говорит Ансорге.
Чтобы попытаться отделить использование СИОЗС от депрессии матери, последнее исследование Гингрича и Анзорге в Nature Communications рассмотрело эффект воздействия СИОЗС in utero на контуры страха мозга у мышей и детей. Контуры страха часто более активны при депрессии и тревожных расстройствах. Гингрич и Анзорге выдвинули гипотезу, что они смогут обнаружить специфические сигнатуры активности, которые являются уникальными для мозга, подвергшегося воздействию СИОЗС.
«Благодаря такому подходу мы действительно можем получить уникальные последствия воздействия СИОЗС, отделенные от собственной депрессии матери», — говорит Ансорге.
Исследователи из Колумбийского университета утверждают, что их выводы, показывающие, что мозговые схемы изменяются одинаково у мышей и детей, подвергшихся воздействию СИОЗС в утробе матери, поставили на более прочную основу идею о том, что воздействие СИОЗС в утробе матери может иметь долгосрочные последствия.
В этом интервью Анзорге и Гингрич рассказывают о своих открытиях и о том, какое значение они могут иметь для пациентов.
Каковы результаты вашего исследования и почему, по вашему мнению, они подтверждают идею о том, что внутриутробное воздействие СИОЗС повышает риск развития депрессии и тревожности в более позднем подростковом возрасте?
Ансорге: Используя мышей, мы хотели лучше понять, какие изменения происходят в мозге, которые связывают внутриутробное воздействие СИОЗС с измененным поведением. А затем мы хотели посмотреть, происходят ли эти изменения также у людей.
С этой целью мы подвергали мышей воздействию запахов хищников, одновременно регистрируя активность в их мозговых цепях страха с помощью аппарата МРТ для животных. Мы увидели, что мыши, подвергшиеся воздействию СИОЗС на ранней стадии развития, показали огромное увеличение активности своих цепей страха по сравнению с мышами, не подвергавшимися воздействию.
Затем мы рассмотрели реакции контуров страха у детей, когда им показывали страшные лица, что было данными МРТ, собранными в рамках многоцентрового исследования когнитивного развития мозга подростков. Мы увидели ту же обостренную реакцию у детей, подвергшихся воздействию СИОЗС, что и у мышей, но не у детей, чьи матери страдали депрессией, но не принимали СИОЗС.
Такого рода категорические выводы, эта реакция «вкл. или выкл.» указывают нам на то, что у детей, подвергшихся воздействию СИОЗС, происходит нечто очень уникальное; они выглядят совершенно по-другому. Это действительно говорит о специфическом для серотонина механизме.
Какова была реакция на вашу работу?
Ansorge: Эффекты внутриутробного воздействия СИОЗС на подростков не очень хорошо изучены. Фундаментальные ученые оценивают роль серотонина в развитии нервной системы. Однако в клинике это очень сложная и напряженная тема.
Гингрич: Мы столкнулись с невероятным количеством противодействия после нашей первой статьи. Я дипломированный психиатр, и я лечил много беременных женщин с тревогой, депрессией, ОКР. Меня всегда учили, что таких женщин следует лечить агрессивно с помощью СИОЗС, и это отчасти потому, что считалось, что если женщины находятся в депрессии или тревожности, у них будут трудности с установлением связи со своим ребенком и установлением здоровых отношений между младенцем и родителем. Но здесь у нас есть доказательства того, что, возможно, могут быть некоторые неблагоприятные последствия для плода.
Что следует делать женщинам на основании ваших выводов на сегодняшний день?
Гингрич: Как врач, я считаю, что пока преждевременно говорить, что беременным женщинам следует прекратить прием СИОЗС. Мы должны сначала иметь очень четкое понимание как рисков, так и преимуществ, прежде чем мы сможем давать клинические рекомендации. Мы возлагали большие надежды на то, что, возможно, у нас будет достаточно данных клинических и эпидемиологических исследований, чтобы направлять нас, но я не думаю, что мы уже достигли этого.
В настоящее время врачу, возможно, стоит перевести пациента на другой тип антидепрессанта, если он знает, что пациент реагирует на эти препараты. Например, мы обнаружили, что антидепрессанты, действующие через норадреналин, совершенно другой нейротрансмиттер, не дают тех же результатов у мышей, которые мы видим с СИОЗС.
Сейчас можно с уверенностью сказать, что это исследование является критически важным доказательством, указывающим на уникальное воздействие СИОЗС на развитие мозга. Надеюсь, это открытие вызовет достаточно вопросов, чтобы другие люди начали исследовать внутриутробные эффекты антидепрессантов, и вскоре у нас появятся более четкие рекомендации для пациентов.
Каковы ваши дальнейшие действия?
Ансорге: Теперь мы глубже изучаем изменения в работе мозговых цепей. Когда они возникают? Как именно изменяется связь на анатомическом и физиологическом уровне. Это вопросы, которые мы можем решить с помощью мышей. Как только у нас появятся ответы, мы сможем исследовать, наблюдаются ли подобные изменения у людей.
Другая вещь, которая меня воодушевляет, касается наших недавних неожиданных открытий, показывающих, что СИОЗС могут работать через переносчик серотонина в кишечнике, чтобы уменьшить депрессию и беспокойство. Сейчас мы тестируем препарат, который остается в кишечнике (и не достигает мозга), который выглядит многообещающим, и если он обладает антидепрессивной или противотревожной активностью, он может стать полезной альтернативой для беременных женщин.
Гингрич: Одно из исследований, которое мы проводим в Квебеке, направлено на наблюдение за матерями и получение подробной информации об их беременности, настроении и симптомах депрессии, а также на то, чтобы оценить, существуют ли истинные различия в тяжести депрессии между матерями, которые продолжают принимать антидепрессанты, и теми, кто прекратил прием во время беременности.
Одной из главных критических замечаний к нашим результатам является то, что мы видим разницу между женщинами, которые принимают СИОЗС во время беременности, и теми, кто этого не делает, а не эффект самих СИОЗС. Поэтому исследование в Квебеке либо поможет подтвердить, либо опровергнуть наши результаты.