Когда механизм контроля качества генов дает сбой, аномальные цепи РНК могут способствовать развитию рака и нейродегенерации.
Новое исследование показало, что сбой в работе механизма контроля качества считывания генов под названием Integrator приводит к тому, что клетки оказываются засоренными аномальными цепями РНК, которые увеличивают клеточный стресс и могут способствовать возникновению таких заболеваний, как рак и нейродегенерация.
Исследование, опубликованное в Cell , является первым, раскрывающим последствия таких неудач. При этом оно объясняет некоторые симптомы, наблюдаемые у пациентов с мутациями Integrator, которые ставят врачей в тупик, и предлагает путь к лечению.
«Обычно вы можете посмотреть на измененную активность генов у пациентов с мутацией и понять, как это влияет на симптомы у пациента. Но с Integrator активность генов не объясняет симптомы», — говорит старший автор Карен Адельман, профессор биологической химии и молекулярной фармакологии им. Эдварда С. Харкнесса в Институте Блаватника при Гарвардской медицинской школе.
«Мы обнаружили, что симптомы вызываются не определенными генами, а обилием некачественных, неполных РНК, которые образуются при мутации Integrator», — сказала она.
Результаты призывают обратить больше внимания на неполные РНК, которые обычно игнорируются в исследованиях и медицине.
«Я долгое время изучал транскрипцию генов, и основное внимание всегда уделялось измерению количества зрелой полноразмерной РНК, произведенной каждым геном», — сказал Адельман. «Мы предполагаем, что незрелая РНК, которую большинство исследований игнорируют, — это то, что вызывает стресс и повреждение клеток».
Новая работа открывает путь к лучшему пониманию заболеваний, связанных не только с мутациями интегратора, но и с другими похожими нарушениями в производстве РНК.
Важность завершения генного марафона
Интегратор — один из многих белковых комплексов в ядре клетки , который помогает контролировать, какие гены могут быть «прочитаны» и в конечном итоге транслированы в белки, выполняющие функции жизни.
Адельман и его коллеги под руководством первого автора Апурвы Балуапури, научного сотрудника в области биологической химии и молекулярной фармакологии в лаборатории Адельмана, сосредоточились на интеграторе, поскольку мутации в нем связаны с неврологическими и гематологическими заболеваниями, раком, цилиопатиями, аномалиями развития и другими заболеваниями.
Интегратор гарантирует, что машина, готовящаяся к считыванию последовательности гена, сможет дойти до конца гена. Это может быть довольно сложной задачей для очень длинных генов.
«Это похоже на то, как организаторы забега не допускают на Бостонский марафон случайных людей. Они устраивают забеги на время, чтобы убедиться, что бегуны смогут финишировать», — сказал Адельман.
Но иногда, когда в комплексе Интегратора происходит мутация, в ген проникает механизм, не справляющийся с задачей.
«Это как если бы мне дали старт марафону. Это было бы нормально на короткой дистанции, но я бы никогда не добежал до конца», — сказал Адельман.
В результате образуются неполные РНК, содержащие потенциально опасные последовательности, называемые интронами.
Многие исследователи предполагали, что эти РНК разрушаются до того, как успевают покинуть ядро, и поэтому не причиняют вреда клетке.
«Никто не изучал, что происходит, когда вы позволяете этому неисправному механизму считывать гены», — сказал Адельман. «Люди никогда не спрашивали: «Проникает ли интрон в цитоплазму и болтается ли там?»
Ее команда задала этот вопрос и получила тревожный ответ.
Клетки, находящиеся в состоянии стресса
Изучая клеточные культуры , ученые обнаружили, что аномальные РНК покидают ядро, а когда достигают цитоплазмы, они могут сворачиваться и образовывать двухцепочечную РНК — явление, которое обычно наблюдается только при заражении клетки вирусом.
Дальнейшие эксперименты показали, что как снижение надлежащей функции Integrator, так и рост двухцепочечных РНК стимулируют общеклеточный стрессовый путь, известный как интегрированная реакция на стресс. Хроническая активация этой реакции наблюдалась при старении, нейродегенерации и раке. Некоторые исследователи утверждают, что она также играет важную роль в когнитивных и метаболических расстройствах.
Когда группа исследователей исследовала образцы тканей пациентов с мутациями интегратора, они наблюдали такую же реакцию на стресс.
«Мы не осознавали, насколько некачественные, незрелые РНК могут вызвать проблемы», — сказал Адельман.
Но есть и хорошие новости.
Команда обнаружила, что молекула PKR (протеинкиназа R) участвует в реакции на стресс, когда распознает двухцепочечную РНК, и что обработка клеток ингибиторами PKR снимает стресс.
Результаты показывают, что нацеливание на PKR может быть перспективным направлением для лечения заболеваний, возникающих из-за мутаций Integrator. У исследователей есть преимущество: многие ингибиторы PKR уже находятся в разработке, и исследования показывают, что некоторые одобренные FDA препараты, включая лекарство от диабета метформин, также подавляют PKR.
Спрятанный на виду
Большинство научных и диагностических тестов не обнаруживают необработанные, удвоенные РНК. Команде Адельмана пришлось разработать метод для их изучения.
Ученые и врачи обращаются в ее лабораторию, чтобы протестировать образцы пациентов или узнать, как обнаружить сами РНК.
«Мы слышим от врачей, которые не удовлетворены пониманием того, как мутации в Integrator или других регуляторах транскрипции вызывают заболевания у их пациентов», — сказал Адельман. «Они говорят: «Ага! Это может быть оно». Это может быть самым приятным аспектом этой работы».
Адельман и коллеги подчеркивают, что, хотя исследование открывает глаза на новый механизм заболевания, двухцепочечные РНК не объяснят все расстройства, связанные с нарушениями в таких комплексах, как Integrator.
«Это следует добавить в диагностический контрольный список, если у пациента есть мутация в регуляторе транскрипции гена , а его генотип и фенотип [симптомы] не кажутся связанными», - сказала она.
Результаты исследований группы позволяют предположить, почему мутации интегратора оказывают столь сильное влияние на нейроны: нейрональные гены являются самыми длинными в геноме человека.
«Это те марафоны, которые неподготовленная техника вряд ли сможет пробежать до конца».