Стратегия механосенсорного исследования обещает быть эффективной в лечении сердечно-сосудистого фиброза
Исследователи Стэнфордского института сердечно-сосудистой системы открыли подход на основе механосенсорики, который уменьшает фиброз сердца у мышей, что открывает потенциальный путь к лечению заболевания, которым страдают миллионы людей и которое в настоящее время не имеет эффективной терапии.
Фиброз сердца — затвердение и рубцевание сердечной ткани — является ключевым компонентом практически любой формы сердечных заболеваний, от острого ишемического повреждения до генетических кардиомиопатий. Со временем это механическое затвердение ухудшает способность сердца сокращаться и расслабляться, что приводит к прогрессирующей дисфункции и, в конечном итоге, сердечной недостаточности . Несмотря на свое широкое распространение, фиброз по-прежнему трудно поддается лечению, и сегодня для миллионов пациентов не существует эффективных методов лечения.
В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Nature , исследователи из Стэнфордского кардиоваскулярного института (CVI) сообщают о многообещающей новой стратегии лечения сердечно-сосудистого фиброза. Подход имеет два направления: он направлен на перенастройку не только биохимических сигналов, инициирующих активацию фибробластов — процесса, посредством которого включаются эти рубцеобразующие клетки, — но и механических сигналов, которые поддерживают фиброзное ремоделирование с течением времени.
«Как только фибробласты активизируются и начинают откладывать избыточные белковые волокна, чтобы залатать поврежденное сердце, их невероятно трудно отключить», — говорит Сангюн Чо, доктор философии, соавтор и преподаватель Стэнфордского центра сердечно-сосудистых заболеваний. «Повышенная жесткость самого фиброзного сердца продолжает активировать те самые клетки, которые вызывают рубцевание, даже после того, как первоначальные провоспалительные сигналы утихли».
В поисках цели
Прежде чем начать вмешательство, вам нужна цель. Чтобы решить эту проблему, команда Стэнфорда проанализировала широкий спектр как общедоступных, так и внутренних наборов данных секвенирования отдельных клеток, чтобы идентифицировать ключевой механосенсорный белок под названием SRC, который в сердце экспрессируется почти исключительно в стромальных типах клеток, в первую очередь в фибробластах.
Поэтому SRC является отличным кандидатом на роль конкретной цели для вмешательств по лечению фиброза. SRC действует как молекулярный переключатель, позволяя клеткам «чувствовать» и реагировать на их механическую среду. Команда обнаружила, что SRC не только обогащен в сердечных фибробластах, но и высокоактивирован в больных сердцах.
«Мы поняли, что подавление этого механосенсора может предоставить нам уникальную возможность «обмануть» фибробласты (но не другие клетки сердца), заставив их воспринимать жесткое, фиброзное сердце как мягкое in vivo», — говорит Чо.
Доказательства в различных масштабах
В сотрудничестве с Greenstone Biosciences команда провела виртуальный скрининг более 10 000 соединений для выявления препаратов, способных ингибировать SRC. Они выделили саракатиниб, орфанный препарат, изначально разработанный для лечения рака, как перспективного кандидата.
В ходе серии экспериментов как in vitro, так и in vivo исследователи показали, что снижение активности SRC может уменьшить фиброз, особенно в сочетании с подавлением пути TGFβ — основного триггера активации фибробластов . Команда обнаружила, что обработка сердечных фибробластов комбинацией препаратов привела к заметному изменению их активированного состояния, что очень похоже на эффекты их культивирования на мягком, здоровом гидрогеле, похожем на сердце.
Важно отметить, что двойная терапия подавила фиброз и восстановила сократительную функцию не только в культивируемых клетках, но и в более физиологически значимых экспериментальных моделях, включая трехмерные сердечные ткани и доклиническую модель сердечной недостаточности у мышей.
Будущее лекарство
«Патологическую обратную связь сердечного фиброза часто упускают из виду при разработке лекарств, и это одна из многих причин, по которым антифиброзная терапия на сегодняшний день не очень успешна», — заявил Джозеф Ву, доктор медицины, доктор философии, старший автор исследования и директор Стэнфордского центра сердечно-сосудистой хирургии. «Мы хотим разорвать этот порочный круг, но до сих пор не было надежного способа сделать это избирательно в фибробластах, не затрагивая другие важные типы клеток сердца, такие как кардиомиоциты».
Результаты работы команды показывают, что нацеливание на механосенсорику, управляемую SRC, в сочетании с ингибиторами сигналов восходящего потока, таких как TGFβ, может обозначить новое направление в лечении сердечно-сосудистого фиброза. Нарушая как физические, так и биохимические сигналы, способствующие фиброзному ремоделированию — выборочно в стромальных клетках — этот двойной подход предлагает многообещающий план для будущих «механотерапий», направленных на обращение вспять, а не просто на замедление прогрессирования фиброза в сердце.
Заглядывая вперед, исследователи надеются применить эту стратегию к другим фиброзным заболеваниям, например, поражающим легкие, кожу или печень.