Расшифровано многообещающее лекарство от болезни Паркинсона
То, насколько хорошо функционирует наш мозг, во многом зависит от работы наших нервных клеток. Вот почему их регулярно проверяют на предмет правильности функционирования — дефектные компоненты клеток маркируются, утилизируются и перерабатываются. Это касается и митохондрий, электростанций наших клеток. Нарушенный контроль качества митохондрий играет центральную роль в болезни Паркинсона.
Исследовательская группа под руководством Мальте Герша из Института молекулярной физиологии Общества Макса Планка в Дортмунде (MPI) смогла выяснить механизм действия перспективного ингибитора митохондриального белка USP30, связанного с болезнью Паркинсона, путем разработки химерных белков.
Эти результаты, опубликованные в журнале Nature Structural & Molecular Biology , составляют важную основу для разработки инновационных методов лечения болезни Паркинсона и других заболеваний.
«Непроизвольные дрожательные движения в сочетании с уменьшением мышечной силы» — так британский врач Джеймс Паркинсон впервые описал состояние, известное как «дрожательный паралич». Болезнь Паркинсона, названная в его честь, является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера.
На сегодняшний день не существует причинно-следственной терапии синдрома Паркинсона — можно лечить только симптомы. Заболевание вызвано потерей нервных клеток в стволе мозга и связанным с этим дефицитом нейромедиатора дофамина. В настоящее время большие надежды возлагаются на разработку новых препаратов, которые могли бы регенерировать дефектные нервные клетки и таким образом противодействовать потере нервных клеток при болезни Паркинсона.
Неправильный контроль качества митохондрий
Точная причина смерти нервных клеток остается неясной. Однако есть признаки того, что за это могут отвечать дефекты в их митохондриях. Нервные клетки в частности сильно зависят от этих органелл, поскольку им требуется большое количество энергии.
В здоровых клетках митохондрии подвергаются постоянному контролю качества. Если они не выдерживают, они маркируются белком убиквитином для клеточной деградации путем митофагии. Однако недавно было показано, что неправильная маркировка поврежденных митохондрий предотвращает их деградацию.
Причиной этого являются некоторые ключевые ферменты митофагии, которые патологически изменены при наследственной форме болезни Паркинсона.
Белковая инженерия раскрывает механизм действия
Важным ферментом в митофагии является деубиквитиназа (DUB) USP30. Она удаляет метки убиквитина из дефектных митохондрий, которые подлежат деградации.
Ингибитор этого фермента, который может способствовать митофагии и, таким образом, улучшать функцию нервов, в настоящее время изучается в клинических испытаниях : он считается перспективным кандидатом на лекарство для лечения болезни Паркинсона и хронической болезни почек. Однако то, как ингибиторы фактически действуют на USP30, еще не было известно на молекулярном уровне.
«Одной из проблем с человеческим белком USP30 является то, что его трудно «сфотографировать» — его молекулярную структуру трудно выяснить. Но если вы хотите увидеть, как ингибитор связывается с белком, вы можете использовать рентгеновские лучи для получения так называемой «дифракционной картины» двух партнеров в кристалле.
«Однако, поскольку USP30 очень гибкий — можно сказать, он извивается перед камерой — его трудно кристаллизовать, и его высокоподвижная структура не позволяет получить четкое изображение», — объясняет Герш, руководитель исследовательской группы в MPI.
Используя инновационную белковую инженерию , Герш и его команда теперь смогли получить подробную картину того, как ингибитор связывается с USP30 и специально отключает его активность. Для этого Нафизул Кази, аспирант исследовательской группы и первый автор исследования, создал химерный белковый гибрид, похожий на легендарного Минотавра: он включил родственные элементы из других человеческих белков деубиквитиназы в USP30, таким образом создав «фотогеничный» вариант USP30.
Полученные дифракционные изображения показывают, что ингибитор взаимодействует с USP30 двумя способами: он связывается с ранее неизвестной областью, которая открывается только при взаимодействии ингибитора с белком, и в то же время с горячей точкой, которая также доступна для других ингибиторов.
Инновационные активные вещества против нейродегенеративных заболеваний
«Выяснение механизма действия этого потенциального препарата для лечения болезни Паркинсона не только поможет в его дальнейшей разработке, но и заложит основу для разработки новых лекарственных молекул против USP30», — говорит Герш.
Митофагия и ферменты из семейства DUB также играют важную роль в других заболеваниях и связаны с ослаблением иммунной системы и ростом опухолей. «Наша новая стратегия химерных белков может стать настоящим переломным моментом в разработке новых ингибиторов против DUB».
«Это позволит нам расшифровать структуру других белков DUB, связанных с заболеваниями, в контексте молекул, что откроет возможность разработки новых специфических ингибиторов связывания для широкого спектра заболеваний», — говорит Герш.